早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识

一、早发性卵巢功能不全的相关概念

本共识中早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是指女性在40岁以前出现卵巢功能减退，主要表现为月经异常（闭经、月经稀发或频发）、促性腺激素水平升高（FSH>25 U/L）、雌激素水平波动性下降[1]。本共识中，根据是否曾经出现自发月经，将POI分为原发性POI和继发性POI。

其他相关概念：（1）卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）：女性40岁以前出现闭经、促性腺激素水平升高（FSH>40 U/L）和雌激素水平降低，并伴有不同程度的围绝经期症状，是POI的终末阶段[2]。（2）卵巢储备功能减退（diminished ovarian reserve，DOR）：指卵巢内卵母细胞的数量减少和(或)质量下降，同时伴有抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）水平降低、窦卵泡数（antral follicle count，AFC）减少、FSH水平升高[3]。患者生育力降低，但不强调年龄、病因和月经状态。

二、病因

POI的常见病因包括遗传因素、医源性因素、免疫因素、环境因素等[4]。目前，半数以上的POI患者病因不明确，称为特发性POI[5]。

1. 遗传因素[6-8]：

遗传因素占POI病因的20%~25%，包括染色体异常和基因变异。10%~13%的POI患者存在染色体数量或结构异常，散发性POI患者的染色体异常率高于家族性患者，原发性POI患者染色体异常率显著高于继发性POI患者[9]。

（1）X染色体异常：染色体异常中X染色体异常率可高达94%，45,X及其嵌合、X染色体长臂或短臂缺失、X 染色体-常染色体易位是常见的异常染色体核型。（2）常染色体异常及相关致病基因：约2%的POI患者与常染色体重排相关。已发现的致病基因包括：生殖内分泌相关基因（FSHR、CYP17、ESR1等）、卵泡发生相关基因（NOBOX、FIGLA、GDF9等）、减数分裂和DNA损伤修复相关基因（MCM8、MCM9、CSB-PGBD3 等）。但中国POI 患者致病基因的突变频率一般<2%，临床诊断的价值有限[9]。

（3）综合征型POI的相关致病基因：以POI为临床表型之一的遗传性综合征，如睑裂狭小-上睑下垂-倒转型内眦赘皮综合征、脑白质发育不良、共济失调-毛细血管扩张症等的候选致病基因包括FOXL2、EIF2B和ATM等，但具体机制多数不清。

2. 医源性因素：

常见的医源性因素包括手术、放疗和化疗[4]。手术引起卵巢组织缺损或局部炎症、影响卵巢血液供应而导致POI。化疗药物可诱导卵母细胞凋亡或破坏颗粒细胞功能，其对卵巢功能的损害与药物种类、剂量及年龄有关。放疗对卵巢功能的损害程度取决于剂量、照射部位及年龄。年龄越大放疗的耐受性越差，越易发生POI[10-11]。

3. 免疫及其他因素：

自身免疫功能失调可能造成卵巢功能损伤，但是免疫因素究竟为原因或是结果目前尚无定论。部分POI患者伴有自身免疫性疾病，其中自身免疫性甲状腺疾病、Addison病与POI的关系最为密切[12]。不良的环境因素、不良生活方式（包括不良嗜好）也可能影响卵巢功能。

三、临床表现与诊断（一）临床表现

患者可有1种或多种以下表现。

1. 症状：

（1）月经改变：原发性POI表现为原发性闭经。继发性POI随着卵巢功能逐渐衰退，会先后出现月经周期缩短、经量减少、周期不规律、月经稀发、闭经等。从卵巢储备功能下降至功能衰竭，可有数年的过渡时期，临床异质性很高。少数妇女可出现无明显诱因的月经突然终止。（2）生育力低减或不孕：生育力显著下降；在DOR的初期，由于偶发排卵，仍然有5%~10%的妊娠机会，但自然流产和胎儿染色体畸变的风险增加。（3）雌激素水平降低的表现：原发性POI表现为女性第二性征不发育或发育差。继发性POI可有潮热出汗、生殖道干涩灼热感、性欲减退、骨质疏松、骨痛、骨折、情绪和认知功能改变、心血管症状和心律紊乱等[13-14]（证据等级Ⅱa）。（4）其他伴随症状：其他伴随症状因病因而异，如心血管系统发育缺陷、智力障碍、性征发育异常、肾上腺和甲状腺功能低减、复发性流产等。

2. 体征：原发性POI患者可存在性器官和第二性征发育不良、体态和身高发育异常。不同病因可导致不同受累器官的病变，出现相应的伴随体征。继发性POI患者可有乳房萎缩、阴毛腋毛脱落、外阴阴道萎缩表现。

3. 辅助检查：（1）基础内分泌：至少2次血清基础FSH>25 U/L（在月经周期的第2~4天，或闭经时检测，2次检测间隔4周）；同时，血清雌二醇水平因POI 早期卵泡的无序生长而升高[>183 pmol/L (即50 pg/ml)]，继而降低。（2）经阴道超声检查：双侧卵巢体积较正常小；双侧卵巢直径2~10 mm的AFC之和<5个。（3）血清AMH：血清AMH≤7.85 pmol/L (即1.1 ng/ml)[15]。青春期前或青春期女性AMH水平低于同龄女性2倍标准差，提示POI的风险增加。（4）遗传、免疫相关的检查：包括染色体核型分析、甲状腺功能、肾上腺抗体等。

（二）诊断

1. 诊断标准：（1）年龄<40岁；（2）月经稀发或停经至少4个月以上；（3）至少2次血清基础FSH>25 U/L（间隔>4 周）。亚临床期POI：FSH 水平在15~25 U/L，此属高危人群。

2. 病因诊断：结合病史、家族史、既往史、染色体及其他相关检查的结果进行遗传性、免疫性、医源性、特发性等病因学诊断。

四、鉴别诊断

需与以下情况相鉴别：妊娠、生殖道发育异常、完全性雄激素不敏感综合征、Asherman综合征、多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）、甲状腺疾病、空蝶鞍综合征、中枢神经系统肿瘤、功能性下丘脑性闭经、卵巢抵抗综合征（resistant ovary syndrome，ROS）等[16-17]。ROS，又称卵巢不敏感综合征（insensitive ovary syndrome），是指原发性或继发性闭经女性

（年龄<40岁），内源性促性腺激素水平升高（主要是FSH），卵巢内有卵泡存在，AMH接近同龄女性的平均水平，但对外源性促性腺激素呈低反应或无反应[18]。

五、管理（一）心理及生活方式干预

缓解患者的心理压力，告知患者尤其是年轻患者，仍有偶然自发排卵的情况。健康饮食、规律运动、戒烟，避免生殖毒性物质的接触，增加社交活动和脑力活动。适当补充钙剂及维生素D，尤其是已出现骨密度（BMD）降低者[19]（证据等级Ⅰb）。

（二）遗传咨询

根据家族史和遗传学检测结果评估遗传风险，为制定生育计划、保存生育力、预测绝经提供指导。对有POI或者早绝经家族史的女性，可借助高通量基因检测技术筛查致病基因。对家系中携带遗传变异的年轻女性建议尽早生育，或在政策和相关措施允许的情况下进行生育力保存。

（三）治疗

POI的发病机制尚不明确，目前尚无有效的方法恢复卵巢功能[20]（证据等级Ⅱa）。

1. 激素补充治疗[1]：

激素补充治疗（hormone replacement therapy，HRT）不仅可以缓解低雌激素症状，而且对心血管疾病和骨质疏松起到一级预防作用。若无禁忌证，POI患者均应给予HRT。由于诊断POI后仍有妊娠的机会，对有避孕需求者可以考虑HRT辅助其他避孕措施，或应用短效复方口服避孕药（combined oral contraceptives，COC）；有生育要求者则应用天然雌激素和孕激素补充治疗。与COC相比，HRT对骨骼及代谢有利的证据更充分。

（1）原发性POI：当POI发生在青春期前时，患者无内源性雌激素，从青春期开始至成年期间必须进行持续治疗，以利于青春期发育。因大剂量雌激素可加速骨骼成熟，影响身高，应在结合患者意愿的情况下，建议从12~13岁开始，从小剂量开始进行雌激素补充[21]。起始剂量可为成人剂量的1/8～1/4，模拟正常的青春期发育过程。必要时可联合使用生长激素[22]（证据等级Ⅰb），促进身高的生长。根据骨龄和身高的变化，在2~4年内逐渐增加雌激素剂量；有子宫并出现阴道流血者应开始加用孕激素以保护子宫内膜，无子宫者单用雌激素即可。当身高不再增长时，有子宫的POI患者转为标准剂量雌孕激素序贯治疗（参照后文的“继发性POI”）。治疗期间应监测骨龄和身高的变化，对于骨骺一直未闭合的患者，在达到理想身高后，应增加雌激素剂量，促进骨骺愈合而使身高增长停止[23]。

（2）继发性POI：治疗原则、适应证、禁忌证和慎用情况参考《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南（2012版）》[24]。POI患者绝经早，长期缺乏性激素的保护，需长期用药；年轻、并发症少、风险低，是与自然绝经女性的最大区别。应遵循以下原则：

①时机：在无禁忌证、评估慎用情况的基础上，尽早开始HRT。

②持续性：鼓励持续治疗至平均的自然绝经年龄，之后可参考绝经后的HRT方案继续进行。

③剂量：使用标准剂量，不强调小剂量，根据需求适当调整。国外推荐的标准雌激素剂量是口服17β-雌二醇2 mg/d、或经皮雌二醇75~100 μg/d、或口服炔雌醇10 μg/d。国内常用的雌激素剂量是口服雌二醇2 mg/d、结合雌激素0.625 mg/d或经皮雌二醇50 μg/d。

④方案：有子宫的POI患者雌激素治疗时应添加孕激素，推荐雌孕激素序贯疗法，配伍孕激素的剂量建议为每周期口服地屈孕酮10 mg/d，服用12～14 d；或微粒化天然黄体酮200 mg/d（口服或阴道置药），12～14 d。通常患者对复方制剂的依从性优于单方制剂配伍，雌二醇-雌二醇地屈孕酮(2/10)片有一定的优势。无子宫或已切除子宫者可单用雌激素。如仅为改善泌尿生殖道萎缩症状时，可经阴道局部补充雌激素。

⑤药物：POI患者需要HRT的时间较长，建议选用天然或接近天然的雌激素（17-β雌二醇、戊酸雌二醇、结合雌激素等）及孕激素（微粒化黄体酮胶丸或胶囊、地屈孕酮），以减少对乳腺、代谢及心血管等方面的不利影响。现有的数据显示，地屈孕酮相对于其他合成孕激素，不增加乳腺癌的发生风险[25-26]（证据等级Ⅱb）。

⑥随访：治疗期间需每年定期随访，以了解患者用药的依从性、满意度、不良反应，必要时调整用药方案、药物种类、剂量、剂型。

2. 非激素治疗：对于存在HRT禁忌证、暂时不愿意或者暂时不宜接受HRT的POI患者，可选择其他非激素制剂来缓解低雌激素症状。

（1）植物类药物：包括黑升麻异丙醇萃取物、升麻乙醇萃取物，作用机制尚未完全明确[27]。 （2）植物雌激素：指植物中存在的非甾体雌激素类物质，主要为杂环多酚类，其雌激素作用较弱，长期持续服用可能降低心血管疾病风险、改善血脂水平、改进认知能力[28]。 （3）中医药：包括中成药、针灸[29]、耳穴贴压、按摩、理疗等，其辅助治疗作用仍有待临床证据证实。目前，POI非激素治疗的临床证据非常有限，尚不能作为HRT的替代方案，仅作为辅助治疗或暂时性的替代治疗。

3. 新治疗方法：卵泡体外激活，有临床妊娠的报道[30-31]，但激活效率低，临床难以普及。免疫、干细胞、基因编辑等前沿治疗方法尚处于研究阶段。

（四）远期健康及并发症管理

1. 对骨骼健康的影响：为维持骨骼健康及预防骨质疏松，推荐行雌激素补充治疗[32]（证据等级Ⅰa），并应保持健康的生活方式，包括负重运动、避免吸烟以及维持正常体质量[33]。一旦被诊断为POI，建议测定BMD。如被诊断为骨质疏松，应积极HRT治疗，以防骨质进一步丢失，必要时加用其他骨质疏松治疗药物。如果BMD持续下降，提示可能存在其他的潜在病因[32]。

2. 对心血管系统的影响：POI患者发生心血管疾病的风险增加，应通过健康的生活方式减少危险因素带来的不良影响。推荐尽早HRT治疗，并且持续使用至平均的自然绝经年龄[34]（证据等级Ⅱb）。

3. 其他：HRT治疗和健康的生活方式可预防和减少可能的认知功能障碍。对于存在阴道干涩不适等泌尿生殖系统症状及性交困难者，可局部使用雌激素或阴道润滑剂[35]。

六、生育相关的管理（一）辅助生殖技术治疗

目前尚无最佳的用药方案。增加促性腺激素剂量、促性腺激素释放激素拮抗剂方案、促性腺激素释放激素激动剂短方案、微刺激及自然周期方案虽一定程度上可改善辅助生殖技术（ART）治疗的结局，但均不能证实确切有效。多种预处理方案及辅助抗氧化制剂的疗效仍有待进一步证实。亚临床期POI患者接受ART治疗时，卵巢低反应的发生率、周期取消率增高，妊娠率降低。 赠卵体外受精-胚胎移植（IVF-ET）是POI 患者解决生育问题的可选途径。赠卵IVF-ET的妊娠率可达40%～50%。治疗前应根据病因进行系统评估，有化疗、纵隔放疗史或Turner综合征患者，需行心血管系统和超声心动图检查；自身免疫性POI应检测甲状腺功能、肾上腺抗体；有肿瘤史的患者应接受肿瘤专科评估，排除复发的可能。

（二）生育力保存

主要针对POI高风险人群或因某些疾病或治疗损伤卵巢功能的女性。根据患者意愿、年龄和婚姻情况，建议合适的生育力保存方法。

1. 适应证：（1）肿瘤患者：需肿瘤学、生殖医学、胚胎学、遗传学等多学科专家合作，充分评估肿瘤治疗和生育力保存的价值，制定和实施个体化方案，患者需充分知情相关风险及结局[36]。（2）Turner综合征：部分Turner综合征患者卵巢虽然可见少量卵泡，但妊娠后胎儿合并心血管畸形比例高，不一定适宜生育；同时卵母细胞质量差、染色体异常等情况需充分告知、评估[37]。（3）其他：卵巢子宫内膜异位囊肿手术、药物治疗等引起的POI。

2. 生育力保存的方法：（1）胚胎冷冻：是已婚女性生育力保存的主要方法，在有效性和安全性上具有显著的优势。但对于患有雌激素敏感肿瘤的患者需警惕控制性超促排卵（COH）造成的高雌激素暴露风险，可选择芳香酶抑制剂（如来曲唑）、自然周期等获卵方案。 （2）成熟卵母细胞冷冻：为未婚女性提供了生育力保存的机会[38]，但尚存在法律、管理、技术、伦理、安全性等问题。 （3）未成熟卵母细胞体外成熟技术：适用于不能进行COH的肿瘤患者或需要即刻行肿瘤治疗的患者。但此技术在安全性、有效性上仍有待证实，建议培养成熟后冷冻[39]。

（4）卵巢组织冷冻：主要用于接受放化疗的患者，但卵巢组织冷冻仍存在管理、技术、伦理、安全性等问题。 （5）促性腺激素释放激素激动剂：可用于肿瘤患者化疗时的卵巢功能保护，机制可能与降低卵巢对化疗药物的通透性或降调凋亡分子相关，其有效性仍待进一步证实。

附录：证据等级

按照牛津大学证据分级与推荐意见强度标准。

本共识中未标明证据等级者即为Ⅲ级及以下级别证据。

Ⅰ级证据：Ⅰa：同质性随机对照研究（RCT）的系统评价；Ⅰb：可信区间小的RCT；Ⅰc：全或无效应。

Ⅱ级证据：Ⅱa：同质性队列研究的系统评价；

Ⅱb：单项的队列研究；Ⅱc：“结局性”研究。

Ⅲ级证据：Ⅲa：同质性病例-对照研究的系统评价；Ⅲb：单个病例-对照研究。

Ⅳ级证据：病例系列报告、低质量队列研究及病例-对照研究。

Ⅴ级证据：专家意见（缺乏严格评价或仅依据生理学、基础研究、初始概念）。

作者贡献声明：本共识由起草专家撰写、函审专家审阅，经修改后

完成。除通信作者（陈子江）外，其他起草专家（田秦杰、乔杰、刘嘉茵、杨冬梓、黄荷凤、梁晓燕、秦莹莹、伍琼芳、杨晓葵、肖红梅、陈士岭、姚元庆、徐丛剑、曹云霞）对本共识的贡献相同

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