「武汉同济医院全国首方后续」瑞基奥仑赛注射液首个商业化应用患者出院（治疗过程平稳）

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2021年9月初，中国首个1类新药CAR-T产品倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）正式获批，用于治疗：经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、滤泡性淋巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤、3b级滤泡性淋巴瘤、原发纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL-2和/或BCL-6重排（双打击/三打击淋巴瘤）。倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）的获批标志着其商业化供应的开始，随后，华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科主任周剑峰教授为一例复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者开具了全国首张倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）的处方，并顺利完成单采、回输环节，目前该名患者已顺利出院。下面，让我们一起来到华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科的临床一线，一起看看中国首张倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）处方患者的回输治疗过程，了解倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）CAR-T治疗专业化团队个体化管理。

01

临床医师团队定制化管理，首方患者CAR-T扩增良好，CRS/ICANS 0级

编者问：周教授您好，中国首张倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）处方患者的回输治疗备受关注，请问这名患者在倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）回输后的不良反应情况如何？

周剑峰 教授

华中科技大学同济医学院附属同济医院

非常荣幸我们团队进行了倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）上市以后全国第一例患者的治疗，整个治疗过程非常顺利。

患者31岁，是一位双打击的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的男性患者，经过标准治疗后，这名患者在短期内迅速复发，当然这种复发也在意料之内，因为按照经典的治疗路线，双打击DLBCL患者的治疗确实存在一定的困难。恰逢此时，倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）的上市给这名患者带来了新的治愈机会，经过标准的预处理，患者回输后的细胞因子释放综合征（CRS）是0级，也没有免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），整个过程对这名患者而言是超乎预期的顺利和轻松。

P/PH（脉搏/心率）

BP（血压）

SpO2（%）（血氧饱和度）

不过由于这名患者的不良反应轻微，我们担心其体内的CAR-T细胞扩增情况，但经过监测显示，其体内的CAR-T细胞扩增非常好。目前这名患者已于10月20日出院，这是一件皆大欢喜的事，于患者而言确实是获得了非常好的治愈机会；于我们团队而言，也非常高兴初步完成了使命，这是一件非常有意义的事。

编者问：现在有一些观点认为，“患者回输后的不良反应越剧烈，疗效可能越好”，对于这个观点，您是怎样认为的？

周剑峰 教授

华中科技大学同济医学院附属同济医院

目前这个观点是比较流行的，认为“患者不良反应的剧烈程度反映了CAR-T治疗的疗效”，实际上这个观点是有些片面的。虽然患者在没有CAR-T扩增的情况下，确实可能出现毫无反应的情况，但是对于一个好的CAR-T产品来讲，可以同时做到既获得很好的扩增又不良反应轻微。

我们团队积累了丰富的CAR-T产品的应用经验，虽然是第一次使用倍诺达（瑞基奥仑赛注射液），但倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）给我们的印象是非常深刻的。它具有非常好的安全性，与此同时又具有很好的CAR-T扩增性，我个人认为这才是CAR-T细胞产品非常理想的一种形态。

所以，针对前面提到的这个观点——患者是否一定要有非常剧烈的不良反应才会有非常好的CAR-T扩增以及后续的疗效，这个答案是不一定的，这名患者就是一个最好的回答和举例，也就是说，患者是可以在获得很好安全性的同时也获得很好的CAR-T扩增乃至后续疗效的。药明巨诺的倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）在巨诺医疗公司产品的基础上做了很多的技术改进和细节提升，总体而言，以我目前CAR-T产品的应用经验来看，倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）的安全性和CAR-T扩增性应该是非常好的。

编者问：CAR-T细胞回输后体内扩增速度、峰值等与患者治疗结果之间有什么关系？这些数字背后的临床意义是什么？

周剑峰 教授

华中科技大学同济医学院附属同济医院

实际上，回输进患者体内的CAR-T细胞的量是非常少的。就目前而言，CAR-T产品真正对患者起到非常好的治疗效果，取决于三个重要的因素。

第一个重要因素是CAR-T细胞扩增的峰值，基本上CAR-T细胞需要扩增上万倍才是有效的。

第二个重要因素是CAR-T细胞在一段时间内的暴露量，确切的说是CAR-T细胞回输后28天之内患者体内CAR-T细胞总的暴露量。可以用一个公式来计算即AUC（0-28），AUC（0-28）是一个涉及峰值、持续时间及拷贝扩增的幅度于一体的非常重要的药学指数，一般来说，如果患者在回输CAR-T细胞后疗效不太好，那么他的AUC（0-28）值相应地就会比较低。

【注：AUC（0-t）是指药时曲线下面积，表示在测定时间内药物在血浆内积累量，是评价不同药物制剂药物暴露量、生物利用度等的重要参考参数。】

第三个重要因素是CAR-T细胞的持续存在时间，CAR-T细胞产品作为一个活的药物，当然持续时间尽可能长是非常好的，那么合格的持续时间是多长时间？按照现有研究一般是6~7个月。对于这名患者，目前还没有看到倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）的这个数据，不过随着时间的推移我们也将会持续关注CAR-T细胞的持续拷贝扩增时间。

编者问：朱教授您好，患者在等待CAR-T回输的过程中是如何管理的？

朱晓健 教授

华中科技大学同济医院学院附属同济医院

患者完成淋巴细胞采集后，通常需要两周时间制备CAR-T细胞。在此期间，若患者的肿瘤进展迅速，则应进行桥接治疗，以遏制肿瘤的进展速度，防止其对患者的身体情况造成影响；若患者肿瘤进展缓慢，则应严密监测其并发症、合并感染等情况，等待回输。此外，在回输前4-5天，通常对患者进行连续三天的清淋预处理（如采用Fc方案，具体方案和剂量根据实际情况调整），以控制肿瘤负荷、减少患者体内的正常淋巴细胞，使CAR-T细胞回输后尽可能只攻击肿瘤细胞，进而减少脱靶效应。

编者问：CAR-T细胞生产完毕后，什么时候才是CAR-T细胞的最佳回输时机？

朱晓健 教授

华中科技大学同济医院学院附属同济医院

在细胞制备方面，应在CAR-T细胞增长到一定数量、状态完好的情况下进行输注，最好不要经过冻存。在患者方面，应掌握患者的身体状态，避免活动性感染、发热等情况，保持体能完好、生命体征平稳。此外，自身免疫性疾病的活动期也是输注的明确禁忌症。

经过输注前的管理，大部分患者均能符合输注条件。不过，回输前的管理至关重要，要尽可能保证回输的正常进行，避免延迟输注，因为如果在CAR-T细胞达到合适的浓度和活力时并未完成输注，就需要冻存细胞，这将会导致细胞的状态和数量有所损失。

编者问：同济医院血液科在对患者进行CAR-T细胞回输后，通常会做哪些观察和监测？

朱晓健 教授

华中科技大学同济医院学院附属同济医院

①在CAR-T细胞回输期间，患者通常会发生短时程的并发症，如细胞因子释放综合征（CRS）、发热、肝肾功能不全和毛细血管渗漏综合征等，需有经验的医师随时严密监测患者的一般情况、炎症因子、血象、感染指标等，以便综合处置。若发生严重的毛细血管渗漏综合征、CRS反应，可考虑应用激素、托珠单抗、血浆置换等手段来进行短期控制。患者经过治疗以后，若血象恢复、CRS反应趋于平稳、炎症因子水平下降则可考虑出院。②在出院后的三个月内，患者会有明显的血象波动以及免疫缺陷状态的出现，此时应重点应对免疫缺陷、感染及血象波动问题。③在出院三个月后，若患者处于长期缓解状态，仍可能存在免疫缺陷，此时仍需监测肿瘤复发、体液免疫缺陷情况和病毒感染等情况。

总之，CAR-T回输过程虽然短暂，但患者复查和随访的周期相对较长，需要长时程的全程管理。

02

实验室检测体系全程护卫，多维度守护患者CAR-T治疗过程

编者问：武汉同济作为国内最成熟的CAR-T治疗中心之一，实验室的基础工作保障功不可没。请问，商业化CAR-T应用过程中，实验室为患者提供哪些配套的支持?这些工作的意义是什么？

肖 敏 教授

华中科技大学同济医院学院附属同济医院

同济医院血液科实验室团队在周剑峰教授带领下，经过5年的CAR-T临床实践，自主建立了一套CAR-T相关检测体系，多维度服务于CAR-T全程管理。从患者早期肿瘤负荷判断、靶点抗原评估、回输物免疫表型鉴定、回输后CAR-T细胞的体内扩增、患者对CAR-T细胞的治疗反应以及对CAR-T治疗后复发的早期识别，都建立了相应的检测平台和方法，确保给临床医生提供最及时全面的信息，从而给予患者最优的治疗方案，下面将从各个层面介绍我们检测体系。

1. 评估患者肿瘤抗原的表达和突变情况（FACS，免疫组化+WES）

（1）通过流式细胞术或免疫组化技术对患者的肿瘤细胞或组织进行检测，评估肿瘤异质程度和靶点抗原表达强度，MFI（平均荧光强度）及抗原密度等；

（2）肿瘤靶点抗原表达强弱、抗原密度等指标与CAR-T疗效密切相关；

（3）通过高通量测序分析揭示肿瘤细胞基因组的突变、融合、插入或/和缺失情况，评估治疗难度和复发风险；部分基因异常具有靶向药指导意义，可与CAR-T治疗相结合，以得到更好疗效和长期缓解。

2. 评估患者 T 细胞功能状态（FACS+RNA-Seq）

通过对患者外周血中T细胞及回输物的免疫表型和功能性标记物进行检测，预测CAR-T细胞的治疗效果。与此同时，我们正在积极建设T细胞功能评估平台，以补充T细胞亚群检测，更全面检测CAR-T患者的T细胞生理功能。

3. 监测患者回输后CAR-T细胞在体内的动态变化（ddPCR +FACS）

无论临床试验还是商业化的CAR-T，都是一个活的药物，精确监测药物在体内变化至关重要。

（1）利用数字PCR平台，通过对患者外周血或骨髓中转基因CAR拷贝数的检测，绘制CAR-T细胞的体内扩增曲线，并可建立各项CAR-T产品扩增动力学模型；

（2）通过多色流式技术对患者外周血CAR-T细胞比例和功能检测，预测CAR-T细胞体内持续时间和杀瘤效应，也是检测CAR-T在体内细胞免疫表型变化的重要手段。

4. 监测回输后患者血清CRS相关细胞因子水平, 同时进行CRS与感染鉴别（Luminex + FACS + mNGS）

CAR-T细胞治疗继发性CRS诊断标准：（1）发烧至少连续3天；（2）两种细胞因子最大倍增至少75倍，一种细胞因子最大倍增至少250倍；（3）至少有一种临床毒性症状出现，例如：低血压、或低氧血症（PO2＜90%）或神经系统异常症状（包括精神状态改变，思维迟钝，抽搐等）

我中心还可以通过对患者血清中包含CRS相关因子在内的白介素，趋化因子，生长因子和干扰素等多类别共48个不同细胞因子的检测，病原微生物宏基因组检测（mNGS）可帮助医生早期诊断CRS反应，并与感染鉴别，防止重症CRS等急危重症的发生。CRS相关细胞因子有：IFN-γ，IL-6，Flt-3L，IL-5，IL-10，GM-CSF等。

5. 监测微小残留病变 MRD（FACS + NGS）

MRD监测技术需要一定的广度和深度，主要包括细胞形态学，遗传学，流式细胞术，分子生物学技术（MICM）等。在临床实际应用中，白血病患者可采集骨髓进行流式细胞学检测、融合基因检测等，监测异常细胞的比例高低，辅助判断患者CAR-T治疗疗效；同时高通量测序技术可以更加精确地检测出MRD，包括肿瘤组织靶向测序，外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）高通量测序，抗原受体重排（IgH）高通量测序等。

此处重点需要强调的是：患者接受CAR-T治疗后，通过对外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）的检测，可以评估CAR-T疗效和预测疾病复发。如文献中（Qing et al. Nat Med. 2020）：CAR-T回输7天内，ctDNA 的水平与治疗效果显著相关，另外CD8阳性T细胞的耗竭表型也与分子学缓解显著负相关。

6. 寻找CAR-T治疗后复发原因（FACS + NGS）

少部分患者CAR-T治疗缓解后复发，找到复发的原因对于进一步治疗有关键的指导意义；CAR-T后复发可根据肿瘤靶点表达情况分为：靶点阳性复发和靶点阴性复发；通过对患者复发的肿瘤组织进行流式检测，确定是抗原阳性还是抗原阴性复发。若为抗原阳性复发，考虑患者本身T细胞功能及CAR分子设计的问题等；若为抗原阴性复发，利用NGS对ctDNA或复发肿瘤组织进行靶点测序，判断靶点逃逸的原因。此外，肿瘤微环境（TME）的相关检测技术也是目前我们研发的重要方向之一。

综上所述，完善的实验室检测方案是CAR-T全程管理的重要一环，在不同阶段为临床疗效保驾护航。但是，大量的实验室检测属于LDT阶段，亟需规范的质控和监测指南出台，同时，商业公司提供更多透明化的产品信息，以及医院内和院际CAR-T专家交流经验，共同推动CAR-T全程实验室检测方案的临床应用。

03

护理工作人员一路护航，全方位保障患者CAR-T输注前、中、后

阮海涛 护士长

华中科技大学同济医院学院附属同济医院

输注前准备与输注剂量

CAR-T细胞通过运输箱送达病房，必须在2小时内输注到患者体内，且越快越好。因此，应提前准备好抢救设施（如心电监护），抢救物品与药品都要放置于患者床边。此外，输注细胞制剂的通路不能装有过滤装置。CAR-T细胞剂量方面推荐剂量是100×106个CAR-T细胞。

输注前不良事件的预防

首先，在CAR-T细胞输注前30-60分钟应遵医嘱给予抗过敏药物，我中心常用的是10%葡萄糖酸钙10mL稀释后缓慢静推以及异丙嗪25mg肌肉注射。其次，应备好两个处方剂量的托珠单抗。第三，在回输前72小时应避免使用激素类药物，以免影响CAR-T细胞的活性及增殖。

输注流程及注意事项

CAR-T细胞输注流程较方便，倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）采用静脉推注的方式进行回输，中心静脉通路与外周静脉通路均可。首先，通过100mL生理盐水建立通路，并冲洗管路。随后，将细胞制剂缓慢静推至患者体内，推注完成后，用250ml生理盐水冲洗管路，以保证通路中的细胞全部到达患者体内。在输注过程中，应注意保持0.5mL/min静推速度，尽可能使细胞匀速到达患者体内。

输注不良反应的监测

CAR-T细胞回输后的监测非常重要。通常回输完成后1小时内，应保持15分钟监测一次，此后为每小时监测一次。监测内容包括患者的体温（T）、脉搏/心率（P/HR）、血氧饱和度（SpO2）、呼吸频率（R）和血压（BP）等。若CAR-T细胞输注后4小时患者的生命体征未达到平稳，则需根据临床实际情况进行密切监测。

04

药明巨诺CAR-T创新支付方案，最大程度降低患者后顾之忧

周剑峰 教授

华中科技大学同济医学院附属同济医院

通常情况下，患者及其家属决定接受CAR-T治疗前会有多方面的综合考虑，最大的顾虑是CAR-T产品的疗效如何？其次，若接受治疗后万一发生了严重不良反应会怎样？是否需要承担额外的医疗费用？此外，因CAR-T产品属于高值药品，如何能快速筹资支付药费？这也是另外的一个重要考虑因素。对此，发达国家在CAR-T药品支付方面的经验为我们提供了有益的借鉴，比如按疗效支付、分期付款、风险共担等探索。尤其是按疗效支付方面的经验，值得我们学习。同时，我欣喜地看到药明巨诺已经将CAR-T产品按疗效支付的国际经验引入到国内，兼顾中国患者的实际需求，并协同镁信健康一起探索适合中国患者的CAR-T药品支付方案。根据方案介绍，入组项目的患者可以同时享受三重保障：

1）疗效险：使用倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）治疗的患者，如果在一年内因病身故，最高可获得100 万元的疗效险赔付；2）不良反应险：患者在使用倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）治疗后，如发生与该药品相关的CRS（细胞因子释放综合征）或NT（神经毒性）的严重不良反应，实际发生的不良反应治疗费用可申请理赔报销，其报销上限为10万元；3）分期贷款：患者成功加入项目后，可由最多2位家属为其申请12期零利息、零手续费的分期购药服务。

这个支付方案不仅能帮助患者部分解决药品在疗效及安全性方面的不确定性风险问题，为患者使用药品提供一定的经济保障，同时能一定程度上地缓解患者的支付压力。此外，通过与地方政府和商业保险公司的合作，药明巨诺的CAR-T产品倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）目前已被部分城市惠民保及多款百万医疗和高端医疗险等商业保险产品纳入报销药品清单，进一步降低了患者购药的经济负担。药明巨诺在助力CAR-T产品的创新支付方面的探索很具启发性，然而提升CAR-T产品的可负担与可及性，还需要社会多方的支持与努力。未来，我期待药企、医保、商业保险、慈善组织等各方共同携手构建CAR-T治疗多层次保障体系，探索多元的创新支付方式，使CAR-T产品惠及更多患者！

关于倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）是药明巨诺在巨诺医疗（一家百时美施贵宝的公司）的CAR-T细胞工艺平台的基础上，自主开发的一款靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗产品。作为药明巨诺的首款产品，倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）已于2021年9月被中国国家药品监督管理局批准用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL），成为中国首个获批为1类生物制品的CAR-T产品。倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）是中国目前唯一一款同时获得“重大新药创制”专项、新药上市申请优先审评资格及突破性治疗药物认定等三项殊荣的CAR-T细胞免疫治疗产品。

「武汉同济医院全国首方后续」瑞基奥仑赛注射液首个商业化应用患者出院 治疗过程平稳顺利！

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