CSCO 2021（李进教授：从临床研究看未来胃癌免疫治疗的方向）
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胃癌的恶性程度高，预后差。目前，胃癌的治疗仍以手术、化疗为主。一方面，化疗的探索已经进入一个平台期；另一方面，由于胃癌的遗传复杂性和异质性，很大程度上影响了经典靶向治疗的有效性。因此，免疫治疗被认为是最具潜力的研究方向。
图片来自：摄图网
今年的CSCO会议上，来自同济大学附属东方医院的李进教授，将胃癌免疫治疗的研究进展进行了更新总结。魔方对内容进行了整理，与大家分享。
三项重要的临床研究
首先，我总结了胃癌免疫治疗方面的三项重要临床研究。第一个，就是ToGA研究，它是胃癌研究历史上，第一次证明靶向治疗（曲妥珠单抗）能显著延长HER2阳性患者的生存期。第二个，是秦叔逵教授与我共同牵头开展的阿帕替尼III期临床研究，第一次在国际上证明了小分子抗血管靶向药物在晚期胃癌三线治疗中的疗效，尤其在总生存期（OS）上也有显著的延长。第三个，就是今年刚更新数据的CheckMate-649研究，过去的10多年中，免疫检查点抑制剂在胃癌方面一直停滞不前，多个临床研究都未能显示出生存获益，而649研究首次证明了纳武利尤单抗联合化疗作为一线方案能带来生存获益。
三线治疗
ATTRACTION-2研究 [注：评估纳武利尤单抗对比安慰剂用于晚期胃癌或胃食管交接部（G/GEJ）肿瘤三线及后线治疗的有效性和安全性] 证明了PD-1抑制剂在胃癌三线治疗中的疗效。非常遗憾的是，中位OS延长的时间并不多（注：5.26 m vs 4.14 m，P＜0.0001）。这给了我们启示，在胃癌的治疗中，可能不仅是单药应用免疫检查点抑制剂，而是需要联合其他药物，比如联合化疗、靶向治疗，才能更多的提高胃癌三线治疗的有效率。
二线治疗
首先，我们要谈到的就是Keynote-061研究。这个研究一开始并不被看好，因为三线应用帕博利珠单抗的疗效并不理想，用帕博利珠单抗单药和紫杉醇头对头比较，胜算并不大。这项研究最终也以失败告终（注：9.1 m vs 8.3 m，P=0.0421）。
但是，061研究带给我们一个提示，在CPS≥1的患者中，PD-1抑制剂单药并不优于紫杉醇，却显示出一点获益趋势，未来在生物标记物上能否有进一步的改进，例如CPS≥5或≥10的患者中，是否能产生明显的获益。该研究中，尽管在CPS≥10的患者中，PD-1抑制剂能延长约2个月的生存期，由于只是亚组分析，所以未来需要更多的探索。
HX-008（注：普特利单抗）联合伊立替康作为二线治疗，显示出了获益趋势，联合组12个月的OS率达到59.5%。但是，这是一项单臂临床试验（注：试验编号 NCT04486651），未来需要随机对照试验来进一步验证其有效性。此外，联合治疗组的ORR达到28.3%，伊立替康或紫杉醇单药二线治疗的有效率大约在10%~13%左右，免疫联合化疗可以把有效率提高1倍以上，未来值得进一步探索。
把目前晚期胃癌二线治疗数据汇总，与化疗联合雷莫芦单抗对照，需要说明的是，这个标准方案还未在中国获批。化疗联合雷莫芦单抗的ORR为28%，疾病控制率（DCR）为80%，中位OS为9.6个月。
图片：自己截的，不好意思有点糊
与此相比，Keynote-061和NivoRam研究（注：雷莫芦单抗联合纳武利尤单抗）均未显示出优势。但是，在NivoRam研究中可以看到，如果“去化疗”， 雷莫芦单抗+纳武利尤单抗，与雷莫芦单抗+化疗具有相近的ORR，期望未来有更多的临床研究出现。而HX-008联合伊立替康，ORR达到了28.3%，DCR为67.9%，已经和化疗联合雷莫芦单抗非常接近。
一线治疗
前面已经提到了CheckMate-649研究，除了显示出生存期的延长以外，我们还看到，不论患者的CPS情况如何，都可以从纳武利尤单抗联合化疗中获益，年底CSCO指南也会进行相应的更新。
除了跨国公司的产品，我国的PD-1抑制剂也在进行积极的探索。今年ESMO会议上公布了ORIENT-16研究结果，这是一项一线治疗晚期胃癌的III期临床研究，以信迪利单抗联合XELOX方案（注：奥沙利铂，卡培他滨）和安慰剂联合XELOX方案进行头对头的比较。
该研究的主要终点是：在CPS≥5患者的生存时间。研究结果显示，在总体人群中，免疫联合治疗组患者的OS延长了2.9个月，在CPS≥5的患者中，OS延长了5.5个月，这两个数据和649研究结果十分相近。
一线治疗中还有一个重磅的研究就是Keynote-811，在HER2阳性的患者中，在化疗+曲妥珠单抗的基础上联合帕博利珠单抗，目前公布了初步数据，基于此数据，美国FDA加速批准了（注：2021年5月5日）帕博利珠单抗的一线适应症，ORR达到74.4%，疾病控制时间达到10.6个月。
其他抗体类药物的探索
另有一个抗体DKN-01，DKK1在多种肿瘤中高表达，促进肿瘤细胞增殖、侵袭、生长。DKN-01能与DKK1特异性结合，阻断其与配体的结合，从而发挥抗肿瘤作用。Keynote-731研究是一项联合帕博利珠单抗的多中心、开放标签的I/II期临床研究。在DKK1高表达患者中，ORR达到50%。该药已被FDA授予“孤儿药”资格。DKN-01联合替雷利珠单抗+化疗在晚期胃癌的探索已经在进行中（注：试验编号 NCT04363801）。
AMG199，是一种靶向MUC17/CD3的半衰期延长（HLE）的BiTE结构双抗，可介导CD3阳性T细胞与MUC17阳性G/GEJ肿瘤细胞之间形成溶细胞突触，触发溶细胞颗粒的释放，从而诱导肿瘤细胞凋亡，促炎细胞因子的释放，和肿瘤附近T细胞增殖。AMG199的初步数据还没有得出，将来会给大家介绍。
其他免疫治疗的探索
其他免疫治疗的探索还处于早期阶段，例如：抗体偶联-raNK和CT041（注：人源化靶向Claudin 18.2 CAR T细胞）。CT041治疗已经有了初步的数据，共纳入37例CLDN18.2表达阳性的晚期消化道肿瘤患者（注：28例为胃癌/胃食管结合部癌，5例胰腺癌，4例其他类型的实体瘤），31例患者观察到肿瘤缩小，ORR和DCR分别为48.6%和73%。
既往接受至少2线治疗失败的18例胃癌患者中，ORR达到61.1%，DCR达到83.3%，PFS和OS分别为5.6个月和9.5个月。虽然这只是一个I期临床研究，但与既往三线治疗结果相比，都有进一步的改善。
总结
对于胃癌，尚有很多未满足的临床需求：第一，对早期胃癌和前线，期待有更理想的治疗方案。对于可手术的患者，需要能降低局部复发和转移的有效治疗。一线治疗方面，在PD-1抑制剂联合化疗的基础上，是否还有其他的路可走？是否还可与其他靶点的药物联合。
第二，分子标志物改进精准治疗的效果。曲妥珠单抗改善了HER2阳性胃癌的生存期，但疗效仍有进一步提高的需求，也期待其他靶点药物的临床开发（cMET，EGFR，KRAS，FGFR2等）。第三，期待有更多的二线治疗选择，需要开发除了单药化疗以外的二线方案，同时也需要开发针对前线治疗耐药通路的新型免疫治疗。
第四，期待有耐受性更好的治疗，目前的标准治疗在骨髓抑制方面的毒性较常见，细胞治疗有可能改善进展患者的生活质量，延长治疗时间，改善体能状态。最后，免疫治疗在未来会有更多的探索，希望大家共同努力，为广大患者带来真正的获益。
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