BMS捷报频传（免疫治疗多瘤种“火力全开”）
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继获批非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈鳞癌（SCCHN）、晚期胃癌（GC）三线、恶性胸膜间皮瘤（MPM）适应证后，百时美施贵宝（BMS）旗下免疫治疗药物欧狄沃（纳武利尤单抗）再次在中国获批新适应证，联合化疗用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌（GC/GEJC/EAC）患者，成为目前唯一在中国拥有胃癌一线适应证的PD-1单抗。特邀四川省肿瘤医院王奇峰教授、浙江大学医学院附属第一医院王懿娜教授、中日友好医院熊英教授、大连医科大学附属第一医院崔晓楠教授、中山大学附属第五医院张红雨教授和河南省肿瘤医院张勇教授进行专访，分享免疫治疗在晚期NSCLC、MPM、GC/GEJC/EAC中的应用进展。
王奇峰 教授
四川省肿瘤医院放疗胸二病区主任
博士 副主任医师 研究员 硕士生导师
四川省学术技术后备人才/海外高层次留学人才
美国德州大学MD安德森癌症中心 访问学者
中华放射肿瘤治疗学委员会十届青委 副组长
中国医药教育协会放射治疗专业委员会 副主任委员
西部放射治疗协会胸部治疗专业委员会 副主任委员
CSGOR中国食管癌康复专家委员会 副主任委员
四川省医学会放射治疗分会青委会 副主任委员
四川省医师协会肿瘤医师分会青委会 副主任委员
西部放射治疗协会青委会 常务委员
四川省抗癌协会肺癌专业委员会 常务委员
擅长：胸部肿瘤以放疗为主的综合治疗
目前承担国家十三五慢病以及重点研发项目两项子课题，主持省科技厅和人社厅项目，目前已经发表论文60余篇，其中第一作者或通讯作者SCI论文20余篇，获得省科技进步奖，多次ASTRO会议发言，多个杂志的审稿专家
王懿娜 教授
浙江大学医学院附属第一医院 肿瘤内科 副主任医师
医学博士 硕士生导师
美国罗马琳达大学医学中心访问学者
意大利佛罗伦萨卫生署医院访问学者
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会青委委员
浙江省抗癌协会肿瘤靶向与细胞治疗分会委员
浙江省数理医学学会肿瘤诊疗一体化专委会委员
专业方向：肺癌、食管癌、胸腺癌等胸部肿瘤诊治
学术成果：主持及主参国自然4项，主持省级课题2项；
发表SCI论文10余篇; 承担多项临床试验
熊英 教授
中日友好医院放射肿瘤科副主任医师
北京医学会放射肿瘤分会青年委员
北京抗癌协会放疗专业委员会委员
北京医学会术中放疗分会常务委员
北京医师协会结直肠癌分会理事
北京癌症防治学会消化肿瘤放疗分会委员
国家远程医疗肺癌专家委员会常务委员兼秘书
北京医学会放射肿瘤分会质子学组委员
北京医学会放射肿瘤分会前列腺学组委员
北京医学会放射肿瘤分会神经学组委员
中日医院肺癌中心兼肺癌MDT团队秘书
美国Memorial Sloan Kettering Cancer Center放射肿瘤科访问学者
崔晓楠 教授
大连医科大学附属第一医院肿瘤二科主任，博士生导师
辽宁省特聘教授
辽宁青年名医
辽宁”百千万人才”百人层次
辽宁省科技进步一等奖及二等奖获得者
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 委员
中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会常务 副主委
辽宁省抗癌协会肿瘤中西医结合专业委员会主任委员
辽宁省抗癌协会营养与支持治疗委员会 侯任主委
辽宁省抗癌协会靶向治疗专业委员会 常务委员
辽宁省中医药学会肿瘤专业委员会 常务委员
张红雨 教授
肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师。
中山大学附五院肿瘤中心主任
腹盆部肿瘤科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会常委
广东省健康管理学会肿瘤分会副主任委员
广州抗癌协会肝胆胰/淋巴瘤专业委员会副主任委员
广东省医院教育协会肿瘤分会副主任委员
广东省临床医学会免疫治疗专委会副主任委员
珠海市医学会肿瘤学分会主任委员
广东省医学会肿瘤学分会常委
广东省抗癌协会化疗/淋巴瘤专业委员会常委
广东省抗癌协会癌痛与姑息治疗专业委员会常委
广州抗癌协会胃癌专业委员会常委
张勇 教授
河南省肿瘤医院免疫治疗科副主任医师
河南省感染与分子免疫专业委员会副主任委员
河南省消化医学学会消化道肿瘤免疫治疗分会副主任委员
中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专业委员会委员
中华医学会河南省医学会激光医学分会青年委员
河南省抗癌协会生物治疗专业委员会委员
河南省抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
河南省抗癌协会肿瘤康复专业委员会委员
河南省抗癌协会肿瘤光动力治疗专业委员会委员
河南省抗癌协会肉瘤专业委员会委员
河南省中西医结合老年分会委员
至今以第一作者身份发表6篇SCI，以通讯作者身份发表2篇SCI。主持一项省级医学科技攻关计划项目，获得河南省医学科学技术进步奖一等奖2项。发表3篇中文文章。
胸部肿瘤篇
CheckMate 816研究数据公布，欧狄沃联合化疗开启肺癌免疫治疗新时代
王奇峰教授：对于NSCLC，CheckMate 816研究可以说改变了目前的肺癌临床实践。新辅助纳武利尤单抗联合化疗使早期肺癌患者的病理完全缓解率（pCR）达到了20%以上，患者显著获益。
做好治疗前评估，让更多患者从新辅助免疫治疗中获益
王奇峰教授：肺癌新辅助治疗后，有10%~15%的患者因为种种原因没有得到手术，还有一部分患者有病情进展，这提示我们在治疗之前应该综合评估，对生物标志物也应该进行系统性研究。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。对于治疗之前适合切除的患者及时手术，避免推迟治疗时间；对于能从免疫治疗一线治疗中有更佳获益的患者尽早开始新辅助治疗。无论如何，CheckMate 816研究开启了化疗+免疫治疗可切除NSCLC的新时代。
纳武利尤单抗+伊匹木单抗（O+Y）双免联合机制效果显著
王奇峰教授：纳武利尤单抗（欧狄沃，O药）加伊匹木单抗（逸沃，Y药）具有优势互补的作用，联合治疗可提高抗肿瘤活性。恶性MPM非常难治疗，治疗效果也非常差，逸沃通过阻断CTLA-4通路，可降低免疫抑制体外细胞功能，增加效应T细胞的数量；欧狄沃通过阻断PD-1通路，可恢复效应T细胞的肿瘤杀伤功能，这种联合机制在淋巴结以及肿瘤微环境中都有显著作用。
O+Y双免治疗为提高恶性胸膜间皮瘤患者生存率带来福音
王奇峰教授：恶性MPM患者接受双免治疗的两年生存率达41%，相对于化疗组死亡风险下降了26%，在安全性方面也没有发现不良反应信号，在低剂量下能够给患者带来良好的获益，因此被多个国家指南推荐作为一线方案。另外，O+Y自2015年10月也在全球多个国家获批治疗黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌和肺癌等。O+Y在中国获批上市后，期待能看到更多在中国临床实践过程中的真实世界数据。总体来看，O+Y的上市对中国患者确实是福音。
O+Y对于肺癌一线治疗效果同样出色
王奇峰教授：对于肺癌一线治疗，CheckMate 227公布了O+Y四年的随访数据。与单独化疗相比，无论PD-L1表达水平如何，双免治疗都能为晚期NSCLC患者带来持久且长期生存获益。对PD-L1<1%的患者，双免联合化疗也是比较好的治疗选择。2021 ASCO年会上，CheckMate 9LA研究证明，在CheckMate 227研究双免方案上加入两个周期短期化疗后，中位OS提高了4.8个月，1年OS率达63%，2年OS率达38%，且无论组织学类型如何，OS均有获益。双免联合早期短程化疗可避免在使用免疫治疗早期的时候患者出现疾病进展，并且相对于4~6期化疗明显降低了副作用，为患者带来更好的生存获益。
CheckMate 816研究提示：免疫治疗使非小细胞肺癌患者获益巨大
王懿娜教授：以往直接手术的患者常见复发，分期越晚，复发的几率越高，极大影响患者生存。免疫治疗则可使得早期患者通过免疫前移的手术治疗得到比较大的生存获益。CheckMate 816研究作为III期临床研究，循证医学证据非常高，又是一个头对头的对照，提供了一种新的模式：患者术前接受三个周期的化疗，可能可以不接受术后辅助治疗。从数据来看，纳武利尤单抗联合化疗的pCR达到24%，化疗组是2.2%，疗效的优势非常明显，新辅助治疗模式会给患者带来很大生存获益。至于接受新辅助化疗联合免疫的OS能否在远期有所提升，我们依然期待看到更多研究数据。
纳武利尤单抗未增加不良事件发生率，总体安全可靠
王懿娜教授：试验数据可证明纳武利尤单抗非常安全，在2018年上市至今的3年临床实践中，安全性也得到了广泛的认可。当然药物有一定不良反应，但是相比于化疗来说并没有增加不良反应发生率。CheckMate 870研究证明，纳武利尤单抗并未导致乙肝患者病毒复制或者复发，在合理的抗病毒治疗联合使用前提下非常安全，并没有增加不良事件的发生。在面对患者有其他特殊情况，例如高龄、PS评分高、接受免疫制剂治疗等时，也非常安全可靠。
多方筹资，提高纳武利尤单抗可及性
王懿娜教授：从经济学和疗效角度来说，免疫治疗一旦有效，越早用药，患者能够享受到的生存的获益以及经济的获益都越多。由于纳武利尤单抗是进口药物，在整个价值体系情况下单价应该还是比较高的，肿瘤患者长期治疗，经济压力非常大。不过一方面生产商前期会有赠药模式，相当于打了对折，极大地降低了免疫治疗费用；另一方面，有一些特定的保险，可以用商业保险的形式根据患者情况报销50%~70%费用，对肿瘤患者益处很大，如杭州的“西湖益联保”、绍兴的“越惠保”、广东珠海的“大爱无疆”等。如果有商业保险或者从国家的层面上给大部分患者降低经济负担，可以在很大程度上增加药物的可及性。
纳武利尤单抗对治疗方式带来革命性变革
熊英教授：欧狄沃是国内甚至全球第一个上市的PD-1单抗，临床实践和临床研究的数据充分。最早的CheckMate 017/057研究中，对于肺癌晚期患者，免疫治疗5年OS约为化疗组的5倍，十分惊艳。免疫治疗与传统化疗不同，它直接作用于免疫微环境，对传统的治疗方式带来革命性变革，最大优势是缓解期比较长，体现在生存曲线上的长拖尾效应，患者可以得到持久的疗效反应。另外，免疫治疗给患者用药体验带来革命性的影响，主要体现在患者毒副反应明显降低。过去很多患者由于耐受不了化疗的毒副反应，不得不中断治疗；免疫治疗方面的安全性却非常好，很多患者都完成了1~2年的治疗，恶心、呕吐、脱发等现象明显减少，大多数患者仅仅出现乏力等一般不良反应。但同时我们也不可忽视免疫治疗的不良反应，患者没有症状并不代表不存在不良反应，尤其像内分泌毒性、肝毒性需要通过检测才能判定，所以有赖于医生主动做好不良反应的监测，提高免疫治疗的安全性。整体来说免疫治疗的安全性明显优于化疗，可以放心应用。
降低费用，让更多患者受益
熊英教授：欧狄沃针对我国患者有很好的慈善赠药援助项目，年治疗费用可降到11万，降价幅度达到75%。而且我国出台了很多基本医疗保险之外的补充医疗保险政策，现在的商业保险也把免疫治疗药物纳入到保险范围之内，这样使得免疫治疗的门槛不断降低，更多患者将从免疫治疗中获益。希望将来的基本补充保险制度越来越完善，越来越多患者可以使用免疫治疗。
伊匹木单抗联合纳武利尤单抗双免疫，未来肺癌治疗的希望
熊英教授：恶性MPM是恶性程度比较高的肿瘤，即使是早期MPM，手术和放疗创伤也比较大，传统治疗方案已经使用15年之久，一直没有进展。O+Y模式在我国获批之前，实践经验比较少，但其实O+Y模式在MPM中已经有很好的实践数据，两年OS已经达到了40%以上，比传统的培美曲塞加铂类化疗方案有了明显改善。MPM是一种相对比较小众的肿瘤，相信O+Y模式将来有希望在我国发病率最高的肺癌治疗中得到应用。
肺癌的免疫治疗主要根据患者PD-L1表达水平推荐方案，以往对于PD-L1<1%的患者，单药治疗很少能够取得和PD-1高表达媲美的结果。而O+Y模式很好地填补了这方面的空白，在CheckMate 227这项III期随机对照研究中，对PD-L1≥1%的患者，O+Y治疗组患者的4年生存率达到29%，化疗组则为18%；针对PD-L1<1%的患者，O+Y治疗组患者的4年生存率是化疗组的2倍以上。这使得我们在PD-L1＜1%的患者中，又多了一个去化疗的新选择，那就是O+Y模式。
伊匹木单抗联合纳武利尤单抗，协同作用1+1＞2
熊英教授：Y药作用于更早的阶段，解除T细胞的抑制功能，促进T细胞的活化和增殖；O药为PD-1抑制剂，作用于T细胞效应阶段，促进T细胞识别杀伤肿瘤细胞，双免结合可以达到1+1＞2的协同作用。所以这两个药无论是在机制上还是临床研究上都给了我们新选择。
CheckMate 9LA研究结果：降低肿瘤负荷好选择
熊英教授：CheckMate 9LA研究是对CheckMate 227新的补充。在临床过程中很多晚期肺癌患者初诊时肿瘤负荷比较大，甚至合并有阻塞性肺炎、肺不张、上腔静脉阻塞等一系列肿瘤负荷大的症状，急需降低肿瘤负荷，解决症状问题。免疫治疗跟化疗的不同在于它作用于免疫微环境，疗效比较慢，而CheckMate 9LA创新性地在前两个周期加入化疗，把化疗作为一种催化剂，迅速缓解患者的症状，让肿瘤退缩，为以后免疫治疗发挥作用产生了放大效应。相对传统化疗，化疗+免疫治疗组患者OS达到15.8个月，化疗组仅有11个月，给晚期肺癌一线治疗提出了新的方案选择。
胃癌篇
晚期胃癌患者治疗困境：传统化疗差强人意，靶向药物斩获有限
崔晓楠教授：胃癌是世界范围常见恶性肿瘤，2020年（Globocan）胃癌发病率位列世界恶性肿瘤第五位，死亡率位列第四位。中国为胃癌大国，胃癌发病率与死亡率均位列中国恶性肿瘤第三位，严重危害人类健康，是疾病负担重要构成部分。中国胃癌早期检出率仅为10%左右，远低于日韩（50%），并且晚期比例达到40%，增加了治疗难度，导致死亡率增加。化疗依然是重要的药物治疗手段，然而疗效有限，CSCO胃癌诊疗指南一级推荐的化疗方案，PFS仅半年左右，OS更是不超过一年。尽管有新药问世，但是在胃癌领域作用有限，仅在化疗联合抗HER2靶向治疗中获得13个月左右中位生存（突破了一年），然而仅有12%~14%的患者可能受益。
免疫时代为胃癌治疗开启新窗，纳武利尤单抗带来希望
崔晓楠教授：免疫治疗为胃癌治疗打开新窗，在目前诸多免疫药物中，纳武利尤单抗表现突出，特别是在胃癌一线治疗中，正在改变胃癌治疗格局，突破生存瓶颈。纳武利尤单抗已经在中国获批治疗胃癌，2021年纳武利尤单抗联合化疗成为胃癌一线治疗新标准，获得中国权威指南（CSCO）推荐。免疫联合化疗在CheckMate 649研究中表现惊艳，数据显示，入组患者中无论PD-1表达，mOS达到14.3个月，比对照组（10.3个月）延长4个月，同期有效率达到60%。特别在CPS≥5亚组，中位OS达到15.5个月，比对照组（9.6个月）延长近半年，有效率更是接近70%。
另一方面，研究显示，纳武利尤单抗后线治疗胃癌一年生存率为27.3%，比对照组（11.6%）增加一倍，并且死亡风险下降38%。胃癌的后线治疗中，无论PDL-1表达状态，纳武利尤单抗都为胃癌患者生存带来受益。
安全可靠，免疫联合化疗提升胃癌患者生存质量
崔晓楠教授：纳武利尤单抗联合化疗未出现新的不良反应，安全性可以接受，特别欣喜的是化疗与免疫联合提升了患者生存质量，降低了症状恶化风险，令人欣慰。胃癌细胞非常“强大”，能够抵抗强酸环境，并且相对而言存在免疫豁免能力。但是我们仍然看到了免疫治疗为我们带来的希望，胃癌研发领域多年沉寂，新药尝试多折戟沉沙，目前免疫联合化疗登堂入室。期待以纳武利尤单抗为代表的免疫治疗，以及未来的新机制免疫治疗、新策略治疗模式的诞生，为胃癌治疗带来春天。
欧狄沃为国内唯一获批胃癌一线适应证的PD-1单抗，遵循适应证，规范用药
张勇教授：大多数胃癌患者在确诊时已处于晚期，治疗难度大，预后差，转移性胃癌的5年生存率不足10%，死亡率居高不下。针对不可手术切除的晚期胃癌，化疗居主导地位，但化疗患者的中位总生存期（OS）不足12个月。纳武利尤单抗（欧狄沃）在中国获批用于晚期胃癌一线治疗，具有划时代意义。目前有多种PD-1/PD-L1单抗，但真正在国内获批胃癌一线适应证，对医疗安全有保障的药物仅有欧狄沃，且不同厂家生产的PD-1单抗存在疗效差异，因此要规范用药。
随着治疗药物的不断的增多，一线/二线/后线治疗如何布局？如何联合免疫？何时联合？免疫治疗先用还是后用？多项临床研究结果表明，免疫治疗前置治疗效果更好。如何筛选优势人群？多种生物标志物具有指导意义，例如，微卫星高度不稳定（MSI-H）、错配修复缺陷（dMMR）、高肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1高表达、HER2阳性、EBV感染的胃癌患者均可从不同治疗中获益。对初诊患者进行分子标志物筛选，有助于选择最佳治疗人群，这在个体化治疗时代，对晚期胃癌患者而言是获益最大化的关键性问题之一。
一线治疗起决定性作用，免疫治疗前置获益更多
张勇教授：一线治疗起决定性作用，是否有效果、能否带来长久持续缓解，是非常重要的标准。免疫治疗前置在胃癌全程管理中非常重要，可带来更多获益。CheckMate 649研究为大型III期随机对照研究，入组样本量大，证据级别高。结果显示，欧狄沃联合化疗一线治疗晚期胃癌，无论PD-L1表达状态，PFS、OS双重获益，ORR约达60%，且PD-L1表达阳性、CPS≥5的患者，中位OS延长了5.9个月，ORR接近70%。后线治疗方面，ATTRACTION-2研究表明，欧狄沃单药治疗晚期胃癌患者，死亡风险降低38%，1年生存率翻倍，达27.3%。胃癌围术期治疗方面，目前初步研究结果显示，免疫治疗或将有一席之地，未来可能成为主要选择。无论在晚期胃癌一线、后线，还是胃癌围术期，免疫治疗均有广阔的应用前景。
PD-L1表达阳性的患者获益更多
张红雨教授：免疫治疗在胃癌领域的表现与肺癌相比，存在差异。在NSCLC患者中，一线免疫治疗后约1/3的患者可获得长生存，CheckMate 649研究中国亚组数据显示，目前欧狄沃联合化疗组的OS为14.3个月，与非免疫治疗时代的11个月相比，有较大进步，但5年的生存率尚不尽人意。PD-L1表达阳性，CPS≥5的人群，获益更多。值得注意的是，不可忽略PD-L1表达阴性的患者，部分患者也可从免疫治疗中获益。因此，优势人群筛选很重要，除了经典的PD-L1表达、MSI-H、TMB外，尚需要寻找适合胃癌的biomarker。
多角度挖掘胃癌免疫治疗的更大潜能
张红雨教授：免疫治疗在临床中的应用具有很大潜能，应从多方面挖掘其在胃癌领域的更大价值：首先，在包括胃癌在内的多个瘤种中寻找更有价值的biomarker，筛选出免疫治疗优势人群是努力的方向。其次，在多个瘤种中，研究数据表明免疫治疗早用与晚用存在差异，基于CheckMate 649研究呈现出的循证医学证据，排除经济因素影响，从医学角度来看，部分患者疾病快速进展后，可能因身体条件不允许，无法再使用免疫治疗，且后线使用相比一线应用疗效更差，因此最好一线就使用。
本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）
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