微环境重塑：难治性白血病诊疗新策略

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开栏的话

国家科学技术奖励大会11月3日在京举行，一批原创科研成果亮相。科研成果的背后，是医药卫生健康科技工作者们的辛勤付出。他们推动产学研深度融合，推动临床转化；他们持之以恒加强基础研究，攻关关键核心技术。本报开设“关注国家科技奖励”专栏，分享医药卫生健康科技工作者们的故事和心得。

今天推出国家科学技术进步奖二等奖——陆军军医大学第二附属医院（以下简称“新桥医院”）血液病医学中心张曦课题组牵头完成的“难治性白血病诊治新策略的建立与临床应用。

近日，在北京隆重举行的国家科学技术奖励大会上，新桥医院血液病医学中心张曦课题组牵头完成的“难治性白血病诊治新策略的建立与临床应用”获得国家科学技术进步奖二等奖。

“领奖时，我的心中充满着三种感情：感谢、感恩、感慨！现在的成绩只是对过去的肯定，未来还有更多的困难和挑战。新桥医院‘血液人’将一直在路上！”张曦坚定地说。

众所周知，白血病是一类严重危害人类生命健康的恶性血液疾病。白血病患者中，有40%～60%的人无法被治愈，即为难治性白血病。难治性白血病病情凶险、死亡率高，主要的治疗手段包括化疗和造血干细胞移植。

张曦介绍，当前业内普遍认为，难治性白血病患者疗效差的主要原因在于耐药机制不明、早期难以发现和移植并发症多这几个方面。“解决这些国际性的医学难题，是过去20年来，我们各项临床和科研工作的首要目标。”

20年厚植技术发展土壤

自1975年建科起，新桥医院血液科先后开展了多项先进的血液病治疗技术。2000年起，血液科正式开展造血干细胞移植工作，并完成重庆市首例自体骨髓移植治疗急性白血病。团队经手的恶性血液病病例的完全缓解率也达到了西南地区的领先水平。

“然而，随着治疗病例的增多，我们逐渐发现，运用造血干细胞移植治疗难治性白血病的治愈率仅有40%～60%，具体原因并不清楚。”回想起20年前的技术起步阶段，张曦的眼中依旧充满激情，“当时，为了提升治愈率，我们在时任科主任陈幸华教授的带领下，利用辐照小鼠探索辐射对造血微环境的影响。这些基础研究中也包括微环境对造血功能和免疫调节影响的研究。很快，造血微环境介导辐射造血损伤和白血病耐药的分子机制和逆转措施就被探索了出来。这是让人振奋至极的好消息！”

然而，基础研究与造福患者间还缺少临床转化这一关键环节。于是，在那时候的新桥医院血液科病房里，包括张曦在内的医生们，常常轮流在患者病床前守夜。当第一例Rh阴性单倍体造血干细胞移植患者在预处理期间出现严重的血性胸腔积液时，张曦甚至将行军床放到了患者病床旁。张曦每日在层流病仓内处置患者，给患者抽胸腔积液缓解压迫症状，终于帮助患者度过危险期，并成功出仓。

2012年，张曦接棒成为血液科主任。为继续深耕白血病造血微环境研究领域，张曦利用短短数年时间，完善技术和仪器平台，改善科研平台和环境，设立项目负责人（PI）制度，快速搭建起重庆市重点实验室，加入国家重点实验室、科技部国际联合研究中心。此外，张曦及团队还与国内同行联合开展多个大型临床研究项目，成果被多次写入国际、国内的权威指南。

数代人通过20年的努力，终于让新桥医院血液科团队登上了国家科学技术奖励大会的领奖台。

全新策略阻击难治性白血病

张曦团队此次获奖的“难治性白血病诊治新策略的建立与临床应用”项目，主要创新点是基于“微环境重塑”的全新治疗策略。

造血微环境，主要由微环境细胞（间充质细胞和免疫细胞等）和细胞因子网络两个部分组成，是支持造血干细胞生长发育的“土壤”。

“造血微环境主要从两个方面影响白血病的治疗效果：一是造血微环境为异常细胞提供‘庇护’，导致白血病患者产生耐药；二是造血微环境损伤导致造血干细胞移植失败。”张曦介绍，团队首次揭示了白血病微环境“庇护”和损伤的机制，提出“微环境重塑”学术假说。同时，基于微环境“庇护”机制，创建难治性白血病精准筛检和逆转耐药新技术，提高了此类白血病的检出率和临床疗效，并立足“微环境损伤修复”，建立了难治性白血病造血干细胞移植并发症的新型防控技术体系。

张曦补充说：“具体而言，我们建立了3个研究策略，即完善机制研究、早期精准诊断、健全移植安全技术体系；研发了6项临床核心技术，即微环境介导耐药关键分子的检测和随访、微流控单细胞肿瘤异质性分析、人粒细胞刺激因子序贯预激清肿瘤防复发、间充质干细胞防治移植物抗宿主病、改良的自体造血干细胞移植、移植与免疫细胞治疗桥接技术。”

近两年，张曦团队还完成了基于微环境重塑的国内最大规模病例数的诊治研究，从逆转耐药和降低移植风险两方面，将耐药难治白血病治愈率由49.1%提高到70.6%，临床疗效显著优于国内外文献报道。

“在研究过程中，我们的合作单位徐州医科大学在基础研究方面做出了重要贡献。徐州医科大学团队不仅阐明了内皮祖细胞在防治移植物抗宿主病、肝静脉闭塞性疾病和促进造血重建中的关键作用及机制，为降低移植后重要并发症，保障移植安全提供新方法，还揭示了白血病干细胞CUEDC2/SOCS1/JAK调控通路在白血病演进和复发耐药中的重要作用，为清除白血病干细胞逆转耐药提供了新靶点。”张曦表示。

患者治愈是创新原动力

截至目前，张曦团队研究成果已在苏州大学附属第一医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、华中科技大学同济医学院附属武汉协和医院、南方医科大学南方医院、中南大学湘雅医院等国内300余家医院推广应用。该技术体系已成功救治了国内4000余名难治性白血病患者，显著降低了这类患者的死亡率。

在这么多患者中，有一位让张曦至今记忆深刻。患者小李（化名）是一名孕妇，在孕期被查出患有急性难治性白血病（高危），病情发展极为迅速。张曦团队接诊后，在医院其他科室协同下，决定以保证患者生命安全为首要目标。经充分沟通，患者接受了妊娠终止手术。术后，患者身体情况较为虚弱。张曦团队及时为患者进行了化疗。

张曦坦言，“当腹部明显隆起的小李走进诊室的那一刻，我们就知道，这是一场充满挑战和风险的硬仗，但我们必须上！”在小李病情稍有缓解后，张曦团队利用胎儿来源的脐血干细胞和来源小李父亲的单倍体相合造血干细胞，为其进行了移植治疗。整个移植均在微环境重塑新技术保障下进行。最终小李恢复良好，达到了临床治愈。

从北京回到重庆后，张曦及团队又马不停蹄地投入到下一阶段的研究工作中。“接下来，我和团队将继续整装前行，在前期工作的基础上，瞄准血液肿瘤诊疗的更高目标，做出更多创新成果造福患者。”张曦表示。

文：健康报记者 夏海波 通讯员 曾理

原标题：《微环境重塑：难治性白血病诊疗新策略》

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