“神药”NR跌落神坛（美权威抗衰机构最新研究：无明显延寿功效）

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近日，大名鼎鼎的美国国家衰老研究所又传出ITP计划（一项致力于筛选延长小鼠寿命物质的干预实验计划）的最新研究成果，实验发现17-α-雌二醇能帮助衰老的雄性小鼠寿命延长19%（又来了个重男轻女的主！），而与NMN齐名的续命药NR（烟酰胺核糖）及其他三类药物却没什么作用[1]。

ITP干预实验计划于2003年正式启动，旨在为全球所有研究机构提供平台，测试可能有减缓衰老作用的药物，一般该计划每年会对3-5种物质进行测试。十年多时间里，ITP计划已经筛选出了多种可以帮助延长小鼠寿命、延缓疾病和功能障碍的药物，如阿司匹林、雷帕霉素、阿卡波糖等[2]，还有今日份主角：17-α-雌二醇。

同时，得到此次“公演”机会的优秀选手还包括：NR（烟酰胺核糖）、CC（坎地沙坦西酯）、GGA（替普瑞酮）和MIF098（巨噬细胞迁移抑制因子拮抗剂）。对你没看错，这个计划终于对NR下手了。

携资入组，个个不简单

我们先来挨个点点这次计划入选选手的早年“星途”。

对于正儿八经的主角17-α-雌二醇，早在2014年就被发现有显著延长幼年雄性小鼠寿命的功效[3]，但即使在加大数倍剂量的情况下，依然对雌性小鼠无功无过[4]。

PS：17-α-雌二醇是一种“非雌性化”的雌激素，不会对雄性小鼠正常性激素分泌产生明显影响。

NR（烟酰胺核糖）作为NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的直接前体，能够增加生物体内多种组织的NAD+/NADH比率，大大提升了机体的健康指标[5-9]，称得上是抗衰补剂中的佼佼者了。

派派曾呕心沥血整理，以专题形式激情解说，感兴趣的朋友可以点击查看独家解密：NMN类长寿药NR背后的利益链条。

其他三种药物：

CC（坎地沙坦西酯）在改善肥胖、高血压患者的心血管功能和胰岛素敏感性方面颇有建树[10, 11]；

GGA（替普瑞酮）对哺乳动物组织中的热休克蛋白（保证体内的蛋白质质量）表达有诱导作用，并能够提高老年小鼠的胰岛素敏感性[12]；

MIF098（巨噬细胞迁移抑制因子拮抗剂）可以帮助巨噬细胞转移，降低机体内的慢性炎症[13]。

而上面提到的这些疾病大多会因为生物体的衰老而频频“登门拜访”。

衰老之锤，重锤出击

小鼠尝百草，能否再觅一味长寿药

ITP计划自正式启动来，已经找到了不少能延长小鼠寿命的药物，但野心勃勃的人类怎会轻易满足，长寿药当然是越多越好。（最好是十全大补、万金油的那种）

出于对科学（永生）的渴望，这次干预实验希望能够探明17-α-雌二醇对中年和老年雄性小鼠是否有效，以及NR（烟酰胺核糖）、CC（坎地沙坦西酯）、GGA（替普瑞酮）或MIF098（巨噬细胞迁移抑制因子拮抗剂）是否有可能成为下一个延寿新宠儿。

于是，德克萨斯大学、密歇根大学和杰克逊实验室，揣着钱包咚咚咚赶来了，一场红红火火烧钱的实验再次开始。

1）实锤17-α-雌二醇“重男轻女”，候补选手全部遗憾离场

这项研究对不同实验组UM-HET3小鼠（一种基因异质性的小鼠模型）分别连续喂食上述五种物质，并进行定期的监测。

其中，由于这次计划对17-α-雌二醇的研究已经属于第二阶段测试，因此设置了不同年龄的实验组——中年鼠（16个月）和老年鼠（20个月），这个时期的小鼠大约分别相当于人类50岁和60岁的年纪。而另外四种干预物质（NR、CC、GGA和MIF098）尚处于初期测试阶段，就先只对幼年小鼠（小于10个月）进行了研究。

实验结果发现，与对照组相比，17-α-雌二醇显著延长了衰老的雄性小鼠寿命，中年和老年雄性小鼠的平均寿命分别增加了19%与11%，并且研究人员还惊喜的发现中年鼠与老年鼠的寿命长度没有很明显的差异。17-α-雌二醇对老年雄性而言，延寿效果依旧顶呱呱（选对手法，抗衰老任何时候开始都不算晚！）。

图注：五种干预物质对寿命的影响

但我们也被遗憾的告知，“神药”NR与其他三种干预药物没有像预想中那样，起到明显延长寿命的好结果。小编看了眼桌子上的NR，顿时有些失神，不晓得天天是不是吃了个寂寞。

图注：与对照组相比，这四种物质似乎真的没什么用

2）要想体重控制好，17-α-雌二醇少不了

除了有明显延寿效果，研究结果还发现17-α-雌二醇有控制小鼠体重的作用。中年鼠与老年鼠分别在摄入17-α-雌二醇的2个月和4个月后，体重都下降了20%。在实验结束时，中年鼠和老年鼠相比于对照组，体重都降低了约8.5克。

能帮助活得更久，还能保持美丽的体型，17-α-雌二醇简直是个神仙吧！

图注：干预措施对小鼠体重的影响，左图为雌性小鼠，右图为雄性小鼠

看到这里的你真的有耐心！谈了一大堆东西，总结一下这次发现的结果吧：

NR（烟酰胺核糖）、CC（坎地沙坦西酯）、GGA（替普瑞酮）与MIF098（巨噬细胞迁移抑制因子拮抗剂）在实验中没有表现出明显的延寿功能。（对于NR的结果，小编还是要评价一句：震惊！）17-α-雌二醇对雄性小鼠有显著的延寿作用，即使是年迈的“老”鼠，服用后效果依旧很棒。（在时光隧道里堵个车！）

时光派点评

科学研究的确是不断发展、挑战认知的过程，谁能想到雌激素居然可能对雄性更有益，还能帮助他们活得更长。但是！不是说我们的男性读者朋友啊。研究表明，17α-雌二醇的延寿原理可能与它的神经保护特性有关，并且它可能有模拟热量限制的作用，从而改善代谢功能，减少年龄相关炎症[14]。但关于它吃多少最合适，暂时还真不晓得。

还是那句话，科学在发展，无论何时，下个绝对结论或者一棒子打死，都不可取。虽然这次实验没能发现NR的延寿效果，但也不该就此否定它，我们期待ITP计划对NR更深入的研究，派派也将持续跟踪报道。

参考文献

[1]HARRISON D E, STRONG R, REIFSNYDER P, et al. 17-a-estradiol late in life extends lifespan in aging UM-HET3 male mice; nicotinamide riboside and three other drugs do not affect lifespan in either sex [J]. Aging Cell, 2021.

[2]http://www.nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp.

[3]HARRISON D E, STRONG R, ALLISON D B, et al. Acarbose, 17-α-estradiol, and nordihydroguaiaretic acid extend mouse lifespan preferentially in males [J]. Aging Cell, 2014, 13(2): 273-282.

[4]STRONG R, MILLER R A, ANTEBI A, et al. Longer lifespan in male mice treated with a weakly estrogenic agonist, an antioxidant, an α-glucosidase inhibitor or a Nrf2-inducer [J]. Aging Cell, 2016, 15(5): 872-884.

[5]TRAMMELL S A J, SCHMIDT M S, WEIDEMANN B J, et al. Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans [J]. Nature Communications, 2016, 7(1): 12948.

[6]CANTO C, HOUTKOOPER R H, PIRINEN E, et al. The NAD+ precursor nicotinamide riboside enhances oxidative metabolism and protects against high-fat diet-induced obesity [J]. Cell Metab, 2012, 15(6): 838-847.

[7]RYU D, ZHANG H, ROPELLE E, et al. NAD+ repletion improves muscle function in muscular dystrophy and counters global PARylation [J]. Science Translational Medicine, 2016, 8(361): aaf5504.

[8]MITCHELL S J, BERNIER M, AON M A, et al. Nicotinamide improves aspects of healthspan, but not lifespan, in mice [J]. Cell Metablism, 2018, 27(3): 667-676.

[9]ZHANG H, RYU D, WU Y-B, et al. NAD+ repletion improves mitochondrial and stem cell function and enhances life span in mice [J]. Science, 2016, 352(6292): 1436-1443.

[10]GRASSI G, SERAVALLE G, DELL'ORO R, et al. Comparative effects of candesartan and hydrochlorothiazide on blood pressure, insulin sensitivity, and sympathetic drive in obese hypertensive individuals: results of the CROSS study [J]. Journal of Hypertension, 2003, 21(9): 1761-1769.

[11]IKEDA H, INOUE T, UEMURA S, et al. Effects of Candesartan for middle-aged and elderly women with hypertension and menopausal-like symptoms [J]. Hypertension Research, 2006, 29(12): 1007-1012.

[12]SILVERSTEIN M G, ORDANES D, WYLIE A T, et al. Inducing Muscle Heat Shock Protein 70 improves insulin sensitivity and muscular performance in aged mice [J]. The Journals of Gerontology: Series A, 2014, 70(7): 800-808.

[13]YOO S-A, LENG L, KIM B-J, et al. MIF allele-dependent regulation of the MIF coreceptor CD44 and role in rheumatoid arthritis [J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2016, 113: E7917–E7926.

[14]PARTRIDGE L, FUENTEALBA M, KENNEDY B K. The quest to slow ageing through drug discovery [J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2020, 19(8): 513-532.

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