助力研发更有效的癌症治疗方法（新的ERK激活机制）

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#癌症#是由于控制人体细胞功能、尤其是和细胞生长和分裂相关的基因发生突变而引起的。ERK信号通路是控制人体细胞生长和分裂的最重要的信号转导通路。过度活跃的ERK通路驱动大多数肿瘤的发生，包括肺癌、肝癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、黑色素瘤等。ERK通路的重新激活也是一个很常见的肿瘤耐药机制。因此，开发一种适用于过度活跃的ERK通路所驱动的多种肿瘤并且可以规避耐药性的疗法是癌症研究的主要挑战。为了应对这一挑战需要全面了解ERK是如何被特异并有效地激活。

2021年9月8日，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院杨小鲁教授实验室在Nature Cell Biology杂志上在线发表文章TRIM15 and CYLD regulate ERK activation via lysine 63-linked polyubiquitination。在此项工作中，作者首次证明ERK被Lys63连接的多聚泛素化修饰，而这种非典型泛素化控制ERK通路的激活，这一新的发现将有助于开发有效的癌症疗法。

有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPKs)是进化上保守的丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr) 蛋白激酶，它在所有真核生物细胞中传递着多种细胞外信号从而决定细胞行为和细胞命运。这些激酶作为磷酸化介导信号传导的主要调节者已在各种生理过程中得到了广泛研究。细胞外信号调节激酶ERK(包括结构和功能高度相似的异构体ERK1 和ERK2)是首先被鉴定出来的MAPK，并且是Ras GTPases的主要效应因子，而Ras-ERK信号是调控哺乳动物细胞正常分裂或细胞癌变的关键通路之一。Ras-ERK通路的失调会导致各种遗传性和获得性人类疾病。特别是，由于上游信号分子的频繁突变或过度表达，使得ERK1/2的高度激活在人类肿瘤中很普遍。针对这条信号通路所开发的小分子抑制剂是迄今为止靶向癌症治疗最成功的例子之一。例如，特异靶向BRAF V600E的抑制剂已被FDA批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤，而BRAF V600E这种突变在约 50%的人类黑色素瘤中被发现。然而，这些疗法仅作用于由致癌基因BRAF驱动的肿瘤，对Ras突变导致的肿瘤作用有限。此外，这些疗法的效果都比较短暂，这是因为肿瘤几乎无法避免地会对这些疗法产生耐药性，而最常见的耐药原因是ERK1/2的重新激活。

尽管认识到ERK1/2在各种生理和病理过程中发挥的关键作用，但是关于ERK激活的调控机制仍然不是完全清楚。唯一已知的主要机制是上游激酶MEK对ERK1/2的磷酸化。目前尚不清楚是否有任何其它蛋白质翻译后修饰也有助于ERK（或其它 MAPK）的激活。此外，MAPK级联激活已经进化出高度特异性，每个级联仅对一组独特的细胞外刺激有响应。细胞信号在每个级联间如何有效且精确地地传输尚不十分明确。尽管已经提出支架蛋白可以将MAPK级联的组分聚集在一起，但几种潜在的支架蛋白的作用，包括参与ERK级联激活的支架蛋白，其功能仍有待确定。

在此项工作中，作者先发现ERK1/2被Lys63连接的多聚泛素化修饰，并证明这种非典型泛素化与ERK1/2激活相关。作者鉴定到三基序蛋白TRIM15为ERK1/2的主要泛素连接酶，并确认其对Lys63连接的多泛素化的特异性。通过数据分析和生化实验， 作者进一步证明了肿瘤抑制因子CYLD是ERK1/2的Lys63连接泛素化的特异去泛素化酶 (DUB)。作者通过大量的实验明确了TRIM15和CYLD与ERK1/2的物理和功能上的相互作用。通过质谱和定点突变，他们确定了ERK1/2发生泛素化的特定赖氨酸残基。通过改变TRIM15和CYLD的表达水平以及利用泛素化位点的突变，作者证明了Lys63连接的多泛素化在ERK1/2的激活中起着关键作用。机制上，Lys63多泛素化促进了ERK与MEK的相互作用从而激活。

此外，作者还表明下调TRIM15的表达会抑制黑色素瘤以及其他肿瘤的生长。重要的是，敲低TRIM15还可以有效杀死对BRAF V600E抑制剂耐药的肿瘤细胞。通过分析肿瘤样本和公共数据库，他们发现TRIM15的上调和CYLD的下调都与黑色素瘤患者的转移和较差的存活率有关。

总之，研究人员发现了一种以前未被认识的机制，该机制控制着ERK（以及可能的其它MAPK）的激活。它们表明泛素化和磷酸化之间存在一种新的相互调节，可确保 MAPK 级联内信号转导的效率和特异性。这些发现还揭示了TRIM15和CYLD是影响包括耐药性黑色素瘤在内的许多肿瘤增殖的关键因素，因此可能最终有助于开发更有效的抗癌疗法。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院杨小鲁教授为本篇论文的通讯作者，博士后朱贵欣为第一作者。此外，来自费城The Wistar Institute的Meenhard Herlyn教授也为此研究提供了帮助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-021-00732-8

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