抗心律失常药物的临床研究现状：细数8类药物进展

近年来，治疗心律失常的技术（例如消融）取得了重要进展，然而抗心律失常药物（AAD）仍然是大多数患者的基础治疗。目前临床中可用的大多数AAD都是巧合的发现，并不是基于已知致心律失常机制和特定靶点研发的。在过去二三十年间，我们对心脏电生理学的分子和细胞基础以及不同临床情况下心律失常的潜在机制的理解更加深入。因此，一些新的AAD靶点和新化合物得到鉴定和开发。在第32届长城心脏病学大会（GW-ICC 2021）上，同济大学附属东方医院浦介麟教授介绍了抗心律失常药物的临床研究现状。

概述

自律性升高和折返是心律失常的两大机制。抗心律失常药物是心律失常治疗的基础，但同时具有抗心律失常和致心律失常作用。2018年，四位学者在Circulation发表文章，将抗心律失常药物扩大为8大类32种药物。

▲抗心律失常药物新分类

很多抗心律失常药物具有多靶点作用。近来受到广泛关注的抗心律失常治疗靶点包括心房特异性钾通道、晚钠离子流、心脏ryanodine受体通道2型、小电导钙激活钾通道。

0类：HCN通道阻滞剂

0类药物即超极化激活的环核苷酸门控（HCN）通道阻滞剂，代表药物为伊伐布雷定，适用于不适当的窦速或窦速伴心力衰竭。

伊伐布雷定为窦房结起搏电流（If）抑制剂，延长舒张时间，降低心率，不影响兴奋性。该药在美国获批用于稳定性射血分数降低型心力衰竭，在欧洲用于治疗心衰和慢性稳定性心绞痛。

I类：电压门控钠离子通道阻断剂

代表药物包括雷诺嗪，为晚钠电流抑制剂（Ⅰd类）。雷诺嗪主要用于慢性心绞痛以及急性冠脉综合征的抗缺血治疗，也可用于预防心脏手术后房颤、房颤药物复律以及复律后维持窦律，还可治疗INaL增大相关的室性心律失常（LQT 3，心肌缺血，心力衰竭）。

临床研究发现，雷诺嗪对冠心病合并的室性心律失常，包括室早、短阵室速以及房颤有预防作用，静脉制剂可用于危重症患者。近年有该药联合其他抗心律失常药物治疗顽固性电风暴的报道。

II类：自主神经抑制剂和激动剂

IIa类：β受体阻滞剂，可分为非选择性β（卡维地洛、普萘洛尔和纳多洛尔）和选择性β1受体阻滞剂（比索洛尔、美托洛尔等）。

IIb类：非选择性的β肾上腺素能受体激动剂，如异丙肾上腺素，可用于缓慢性心律失常、LQTS、Brugada和早复极合并电风暴。

IIc类：毒蕈碱型M2受体抑制剂，如阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱，可用于缓慢性心律失常。

IId类：毒蕈碱型M2受体激动剂，如胆碱类（乙酰甲胆碱等）和洋地黄（用于室上性快速性心律失常）。

IIe类：腺苷A1受体激动剂，如腺苷和ATP，适用于室上速和特发性室速。

III类：钾离子通道阻滞与开放剂

IIIa类：电压门控钾离子通道阻滞剂，主要包括：

（1）非选择性钾离子通道阻滞剂，如氨巴利特、胺碘酮、决奈达隆；

（2）HERG通道介导的快速钾离子电流阻滞剂，如多非利特、伊布利特、索他洛尔；

（3）Kv7.1通道介导的慢速钾离子电流阻滞剂，可延长动作电位时程（APD）、有效不应期（ERP）和QT间期，仍处于研究阶段，尚未上市；

（4）Kv1.5通道介导的超快速钾离子电流阻滞剂，如维纳卡兰，可延长心房ERP，适用于房颤快速复律；

（5）Kv1.4和Kv4.2（Ito）通道介导的短暂钾离子外向电流阻滞剂，如替地沙米，适用于房颤复律。

IIIb类：代谢依赖的钾离子通道（Kir6.2）开放剂，如尼可地尔、吡那地尔，可缩短动作电位时程，适用于心绞痛和高血压治疗。

IIIc类：递质依赖的钾离子（GIRK）通道阻滞剂，如BMS914392，可降低窦律，适用于房颤治疗。

维纳卡兰为Ikur阻滞剂，主要用于近期发生的房颤快速转复，适用于房颤持续时间≤7天的非手术患者，或者房颤发作≤3天的心外科手术后患者，可用于轻度心衰患者。该药只作用于心房肌，对心室影响小，具有一定的心房选择性，安全性高，可快速转复房颤，目前房颤指南将其作为无器质性心脏病房颤患者复律的I类推荐。

决奈达隆亲脂性降低，组织蓄积减少，半衰期更短，不良事件降低，不含碘基，无甲状腺毒性。在2020ESC房颤指南推荐中，决奈达隆获得推荐用于房颤长期节律控制。

▲胺碘酮和决奈达隆的分子结构

▲2020ESC房颤指南：房颤长期节律控制药物推荐

尼非卡兰是单纯的钾离子通道阻滞剂。研究显示，尼非卡兰可有效终止室速、室颤，改善室颤、室速的电复律效果，并能够防止室速、室颤的复发。2020室性心律失常中国专家共识推荐尼非卡兰用于多种类型的室性心律失常的治疗：

（1）持续性单形性室速（SMVT）：无论是否有结构性心脏病，尼非卡兰均可使用（IIb，C）。

（2）多形性室速：QT间期正常者，同等推荐使用尼非卡兰、β受体阻滞剂和胺碘酮（IIb，B）。

（3）室速/室颤电风暴：非QT间期延长者，推荐使用尼非卡兰（IIa，B）。

▲尼非卡兰作用机制及应用

▲欧美指南对尼非卡兰的推荐

IV类：钙离子触控调节剂

IVa类：膜表面钙离子阻滞剂，主要包括：

（1）非选择性的膜表面钙离子通道阻滞剂，如苄普地尔，可延长房室结传导时间，为抗心绞痛药，可治疗室上性心动过速。

（2）L型钙离子通道阻滞剂，如维拉帕米、地尔硫，适用于室上速和特发性室速（左后分支）。

（3）T型钙离子通道阻滞剂，临床未获批。

IVb类：细胞内钙离子通道阻滞剂

（1）肌浆网RyR2-钙离子通道阻滞剂，如氟卡胺、普鲁帕酮，适用于儿茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）。

（2）IP3R-钙离子通道阻滞剂，临床未获批。

IVc类：肌浆网钙离子-ATP酶激动剂，临床未获批。

IVd类：膜表面离子交换抑制剂，临床未获批。

IVe类：磷酸激酶和磷酸化酶抑制剂，临床未获批。

▲靶向心脏RyR2治疗心律失常

此外，还有新增的V类机械敏感性通道阻滞剂（氨茴酸）、VI类缝隙连接通道阻滞剂，以及VII类上游靶向调节剂（如ACEI、ARB、沙库巴曲/缬沙坦钠、ω-3脂肪酸、他汀类）。

▲新增分类

▲小电导钙激活钾电流（尚待研究）

综上，我们可以看到抗心律失常药物研究以药物靶点为中心，近年来发现了一些新靶点和新药物，扩展了一些旧药物使用范围，未来期望能看到更多突破性进展。

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