前沿：干细胞疗法对卵巢早衰的新研究

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卵巢早衰是一种常见的妇科内分泌疾病，发生在40岁以下女性，其主要特点是闭经、促性腺激素过高和雌激素缺乏，发病率在0.9%-1.2%。中华医学会妇产科学分会给出 的诊断标准为：闭经时间≥4-6个月，两次间隔4周以上卵泡刺激素＞40 U/L，伴有雌激素降低及绝经症状。

大部分临床卵巢早衰的具体病因尚不明确，目前认为有遗传性因素、 自身免疫性因素、医源性因素、环境因素等几种原因，随着化疗在妇科肿瘤的广泛应用，医源性继发性卵巢早衰的发病率正呈逐渐上升的趋势。

目前治疗卵巢早衰的主要措施包括激素替代治疗、免疫调节、卵巢组织冻存移植、胚胎冻存移植等，这些临床治疗方法可以改善卵巢早衰症状并能促进患者生育，但并不能从根本上恢复卵巢功能，且存在伦理争议及不良反应。

间充质干细胞为临床诸多难治性疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、急性心肌梗死、糖尿病和肝硬化等提供了一个新的治疗途径。

多项关于间充质干细胞治疗卵巢早衰的基础研究阐述了其良好的治疗效果，并进一步探讨了其作用机制，如间充质干细胞移植促进颗粒细胞增殖、抑制细胞凋亡、免疫调节、分泌多种细胞因子和调节卵巢微环境等。除了大量的基础研究，相关临床研究也已有序展开。

干细胞疗法的作用机制

间充质干细胞可以修复组织损伤，促进器官功能恢复，具有很好的临床应用价值，应用前景广阔。表1总结了间充质干细胞治疗卵巢早衰的多种机制及主要治疗结果。

归巢

不同移植途径的间充质干细胞之所以会对靶器 官起到治疗及恢复其功能的作用，很大程度上依赖其能够定 向迁移至受损靶器官，也就是归巢作用。

促进增殖

增殖是生物体最为重要的生命特征。促进卵巢各类细胞尤其是卵巢颗粒细胞的增殖、激活卵泡功能同 样是治疗卵巢早衰的重要途径。只有颗粒细胞数量增加、各级卵泡数量恢复，卵巢功能才能够逐步恢复。

抑制凋亡

卵巢颗粒细胞位于卵母细胞透明带外侧， 是卵巢的重要功能细胞，在卵泡刺激素和其他细胞因子的作用下可分泌雌激素，并通过缝隙连接与卵母细胞相连，对卵母细胞起营养和支持作用。

分化作用

间充质干细胞的治疗作用主要是旁分泌作用还是分化作用一直是学界争论的焦点，但可以肯定的是分化作用是间充质干细胞发挥治疗效果的重要组成部分。

自分泌和旁分泌

自分泌和旁分泌作用同样被认为是间充质干细胞治疗卵巢早衰的重要机制。已经证实由间充质干细胞分泌的生长因子，例如血管内皮生长因子和肝细胞生长因子，在恢复卵巢功能中起重要作用。

抗炎及免疫调节

研究者将异体脂肪间充质干细 胞与卵巢早衰患者的外周血单个核细胞共培养，结果证实脂 肪间充质干细胞可以通过上调 Treg 细胞的增殖，从而发挥免疫调节功能。

调控基因

干细胞迁移到达靶器官后，除了定向分化外，还会调解组织的DNA和RNA表达，发挥表观遗传功能，促使损伤组织的自我修复。

调节自噬

自噬是一种细胞自我降解的过程，细胞通过自噬作用清除受损或多余的蛋白质、细胞器以及外来的病菌，以维持细胞功能。在生理状态下，自噬能够维持细胞稳态， 在短期压力下，它可以促进细胞生存和分裂能力。

基础研究

研究一：WANG等证实人类经血来源间充质干细胞能定向迁移到卵巢早衰模型鼠的卵巢间质中，减少颗粒细胞凋亡和减轻卵巢间质纤维化来改善卵巢微环境进而恢复卵巢功能， 而不是直接分化为卵母细胞。

研究二：YIN等证实人胎盘来源间充质干细胞通过PI3K/Akt信号通路改变Th17/Tc17和 Th17/Treg细胞的比例来恢复卵巢早衰小鼠卵巢功能。

研究三：彭静等证实骨髓间充质干细胞移植后卵巢组织中卵泡发育相关基因Nano3、Nobox和 Lhx8的mRNA水平明显高于对照组，提示骨髓间充质干细胞移植可能通过上调卵泡发育相关基因的表 达，促进卵巢早衰小鼠卵泡发育和卵巢组织结构恢复。

临床案例

一项创新的临床研究对多名卵巢反应不良的妇女 (＜40岁 ) 进行了自体细胞卵巢内移植。

通过血液分离术分离骨髓间充质干细胞，并通过动脉导管将其注入一条卵巢动脉，治疗后卵巢储备生物标志窦卵泡计数和抗苗勒管激素的改善率高达81.3%，并与循环生长因子2和血小板反应蛋白1的存在呈正相关。

该研究使5例患者怀孕，3例活产。该项自体细胞卵巢内移植技术的治疗妊娠率为33.3%。

研究表明：表明干细胞动员期间循环中的骨髓间充质干细胞对卵巢功能的恢复也存在积极作用。

临床研究方面：在中科院干细胞与再生医学研究先导专项支持下，中科院遗传发育所戴建武再生医学研究团队与南京鼓楼医院生殖医学中心孙海翔团队合作，于2015年在国际上率先开展脐带间充质干细胞干预卵巢早衰合并不孕症临床研究。该临床研究在通过医院伦理审查、国家卫计委备案后，成为我国实行干细胞临床研究备案制度后首批备案的8个干细胞临床研究项目之一，在南京鼓楼医院正式开展。

未来展望

间充质干细胞治疗卵巢早衰的临床试验已逐步开展，但诸多细节仍需要进一步完善和摸索。相信不久的将来， 通过科研工作者和临床医生的不懈努力，应用间充质干细胞 治疗卵巢早衰将为患者带来康复的希望。

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