深入了解肌萎缩侧索硬化的致病基因（患者需要掌握科学的治疗方式）

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导语：肌萎缩侧索硬化作为罕见的神经退行性疾病发病率已高达7.4/100000，一生中患此病的风险几率是1：400。肌萎缩性侧索硬化症是一种罕见但致命的运动神经元疾病，在过去的几年中，对肌萎缩性侧索硬化病的发病机理的理解以及新治疗方法的开发方面，已经取得了重大进展。然而，鉴于长期未能成功地将治疗性化合物转移至临床，必须谨慎行事。

1、兴奋毒性

氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质。谷氨酸受体的过度活化和突触间隙对神经递质的清除失败或对谷氨酸的突触后敏感性增加导致兴奋性介质的积累，引起神经元损伤；这种被称为兴奋性毒性的机制被认为与不同的神经系统疾病和精神疾病有关。

兴奋性毒性在肌萎缩侧索硬化中的作用得到了许多证据的支持，尽管肌萎缩侧索硬化中谷氨酸毒性的主要机制仍是未知的。在肌萎缩侧索硬化患者的CSF中，尤其是在脊柱发作的受试者中，已经检测到谷氨酸水平的升高。

谷氨酸的毒性作用是通过钙依赖性途径介导的。运动神经元特别容易受到这种机制的影响，因为它们减少了Ca2+的缓冲能力。肌萎缩侧索硬化中已经证明了两种谷氨酸受体的过度兴奋，即α-氨基-3-hidoxy-5-甲基-4-异恶唑-丙酸（AMPA）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体。

研究还暗示谷氨酸从突触间隙进入星形胶质细胞的清除率降低[45]，这是由于星形细胞兴奋性氨基酸转运蛋白（EAAT）的表达减少。利鲁唑抑制谷氨酸的释放，并抑制突触后NMDA和AMPA受体。因此，针对兴奋性毒性的神经元保护仍然是肌萎缩侧索硬化的主要治疗目标。

2、氧化应激的损伤

由于多种原因，中枢神经系统特别容易受到氧化应激的影响：神经元膜中含有大量的多不饱和脂肪酸。它有很高的氧气消耗率；它包含高浓度的氧化还原活性过渡金属，但抗氧化剂的浓度相对较低。氧化应激会破坏关键的细胞大分子，最终可能导致细胞坏死或凋亡而死亡。

与健康对照组相比，已发现肌萎缩侧索硬化血清和CSF中几种氧化应激生物标记物升高，包括4-羟基-2-壬烯醛（HNE）、3-硝基酪氨酸和8-氧-脱氧鸟苷。除铜/锌超氧化物歧化酶基因1外，其他与肌萎缩侧索硬化相关的基因也参与氧化应激，例如TARDBP，肌萎缩侧索硬化2，VAPB和ANG。

氧化应激参与肌萎缩侧索硬化的其他直接证据是在肌萎缩侧索硬化患者的死后中枢神经系统中对蛋白质，脂质和DNA的氧化损伤的发现。还已经显示，当培养的星形胶质细胞受到氧化损伤时，谷氨酸转运受到损害，将氧化应激与兴奋性毒性联系在一起。几个与肌萎缩侧索硬化相关的基因中的突变解决了线粒体功能障碍与疾病发病机理的关系。

TANK结合激酶1（TBK1）磷酸化optineurin（OPTN）和螯合物1（SQSTM1），以及TBK1/OPTN相互作用和OPTN将这些蛋白质靶向受损的线粒体需要磷酸化。TBK1/OPTN复合物的破坏和随后功能障碍线粒体的积累可能是疾病过程中的重要枢纽。CHCHD10的突变与线粒体的结构异常和呼吸链缺陷相关。

另一个与肌萎缩侧索硬化相关的基因VCP对于通过PINK1/Parkin进行线粒体质量控制至关重要，其突变会削弱这一功能。此外，肌萎缩侧索硬化中的VCP突变可诱导线粒体解偶联并降低ATP水平。蛋白质聚集是肌萎缩侧索硬化病理学中的常见过程，对线粒体功能具有有害作用。例如，线粒体内突变铜/锌超氧化物歧化酶基因1的聚集通过膜间空间的扩张引起线粒体空泡化。

3、线粒体功能障碍

由于线粒体是一种半自助细胞器，由线粒体DNA和核DNA共同调控。除了复合体II的亚基均由核DNA编码，其他复合体的亚基由核DNAmtDNA共同编码。雷沙吉兰是一种单胺氧化酶B抑制剂，在帕金森氏病中可作为疾病缓解药物销售。雷沙吉兰可通过抑制单胺氧化酶B降低多巴胺的分解代谢。除了发现它可以有效延长存活期外，G93A铜/锌超氧化物歧化酶基因1还表明了其在这种疾病中的治疗潜力。

4、自噬

巨噬细胞自噬是自噬的最常见形式，它是进化上保守且受高度调控的分解代谢过程，其中细胞内容物被靶向溶酶体进行降解。大量研究表明自噬途径中的缺陷会导致神经退行性变。肌萎缩侧索硬化/FTD光谱中的许多蛋白质参与自噬途径，表明这是这些疾病的主要致病机制。

TPD-43聚集体导致RNP颗粒中的慢性隔离导致核功能丧失，导致自噬因子的表达降低，这些因子在自噬溶酶体途径内的各种事件中起作用。选择性自噬受体诸如SQSTM1/p62和OPTN以及TBK1等都参与了运动神经元的变性。突变C9orf72是肌萎缩侧索硬化的最常见原因，已被提议下调自噬。

与蛋白错误折叠作为肌萎缩侧索硬化治疗的可能靶点有关的观察结果是，热休克蛋白B8识别并促进自噬介导的从肌萎缩侧索硬化运动神经元中错误折叠的突变铜/锌超氧化物歧化酶基因1和TDP-43片段的自噬清除。此外，HSPB8-BAG3-HSP70维持了所谓的肉芽肿，这是一种监测机制，可避免将动态SG转换为易于聚集的组件，这是肌萎缩侧索硬化的标志。

5、DNA损伤

尽管DNA会随着时间以多种方式受到破坏，但其在哺乳动物有丝分裂后神经元中的完整性必须维持长达数十年。神经元中DNA损伤的主要原因是由线粒体呼吸作用和其他代谢过程产生的内源性活性氧，它们引起DNA结构的修饰，导致单链断裂，尽管不常见，但DNA双链断裂。

肌萎缩侧索硬化中的一个例子是FUS，它在DNADSB修复过程中参与了D环的形成，暗示了其在基因组稳定性中的潜在作用。据报道，具有C9orf72重复扩增的肌萎缩侧索硬化患者的脊髓运动神经元存在DNA损伤。

据报道，在源自C9orf72重复扩增患者的诱导性多能干细胞中，DNA损伤和氧化应激的年龄依赖性增加。最近的一项研究显示，TDP-43病理状态的肌萎缩侧索硬化患者组织与DNA双链断裂修复缺陷以及散发性肌萎缩侧索硬化患者的神经元基因组中的损伤积累密切相关。

6、细胞凋亡

程序性细胞死亡机制（称为细胞凋亡）可能导致肌萎缩侧索硬化的运动神经元退化。通过多种不同的途径调节细胞凋亡，这些途径相互作用并最终导致受控的细胞死亡。除了遗传调控外，控制细胞凋亡的因素还包括死亡受体，胱天蛋白酶，癌蛋白的Bcl-2家族，细胞凋亡蛋白抑制剂。细胞凋亡蛋白抑制剂、p53肿瘤抑制蛋白和细胞凋亡相关分子。

在肌萎缩侧索硬化中进行基因治疗的临床试验中第一个基于针对铜/锌超氧化物歧化酶基因1的ASO，在大多数患者中，该药物具有良好的耐受性，并且通过ELISA测定法测定的CSF中铜/锌超氧化物歧化酶基因1蛋白水平降低。

一项针对C9orf72的1期试验正在进行中（NCT03626012）。药物BIIB078专门针对C9orf72mRNA，并减少异常蛋白质的产生。而铜/锌超氧化物歧化酶基因1的突变导致突变蛋白的功能获得，在C9orf72的情况下，考虑了多种致病机制，包括由于基因转录下调引起的功能丧失，使得这种方法更加不确定。

基于病毒载体的疗法也正在肌萎缩侧索硬化中用于人体试验。诱导性多能干细胞的细胞技术的出现和发展，为研究神经变性病的发病机制和治疗带来新的契机。分化的细胞可以通过外源基因的导入，重编程成具有多能性的状态，可以将患者的体细胞重编程为多能干细胞。基于细胞的疗法为肌萎缩侧索硬化的潜在治疗方法已引起广泛关注，因为它们潜在地针对多种致病机制，并可能替代丢失或患病的细胞。

考虑到系统的复杂性和变性的解剖学分布，专注于运动神经元替代的细胞疗法是一个艰巨的挑战，但是移植的干细胞可以通过分泌神经营养因子并将其分化为星形胶质细胞而有利地影响非细胞自主性疾病的机制。细胞微环境在疾病的发生和发展中起着至关重要的作用，并且似乎是干细胞治疗策略的最重要目标。

结语：目前，没有最终结果尚未报道用于移植的最有效的细胞类型和递送方式。此外，已经在临床前和临床实验中测试过的不同干细胞类型不具有干细胞的真正性质，即具有自我更新能力和多能性/多能性，因此更适合分类为前体或分化细胞。需要鉴定出具有相似功效和安全性的适当的符合良好的工艺。使用此类兼容品系对发现进行验证也是临床测试的先决条件。

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