基因检测预测免疫治疗疗效（这些基因让你越治越糟糕）

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2018年的诺贝尔生理或医学奖颁给了PD-1免疫治疗癌症的研究者，PD1/PDL 药物引起了人们的重大关注。

很多患者在使用PD1/L1药物后实现了长期生存，甚至临床治愈，这意味着晚期多发转移的肿瘤患者也有机会活过5-10年。

然而，如此好的药物并不适合所有的癌症患者，年使用费几十万，有效率却只有10%-30%。

更可怕的是，有些患者用完不但没有任何效果，反而还导致病情爆发式进展，出现了肿瘤增大、脑转移等情况！

如何提前预测药物疗效，让有效的人尽快获益，让无效的人避免无效治疗和金钱损失，是每个患者都关心的问题！

目前已知影响PD1/L1药物疗效的因子包括：PD-L1表达、TMB表达、MSI表达及正负相关基因等，通过基因检测就可以得知哪些患者能从药物中获得最大收益！

基因检测PD-L1，表达越高疗效越好

PD-L1（程序性死亡受体）检测就是检测肿瘤细胞表面的PD-L1表达情况，肿瘤细胞表面的PD-L1表达越高，使用PD1／L1药物的效果越好。

比较火热的两种进口药物：帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，都有临床试验来研究PD-L1蛋白表达水平与疗效的情况。

例如非小细胞肺癌显示出PD-L1表达越高，临床获益越明显。NCCN指南推荐一线治疗前检测PD-L1状态。

纳武单抗和阿特珠单抗二线治疗无需检测PD-L1状态，而帕博利珠单抗二线治疗只能用于PD-L1≥1%，一线治疗只能用于PD-L1≥50%非小细胞肺癌患者。

基因检测TMB，突变越多疗效越好

TMB，全称是“肿瘤基因突变负荷”（tumor mutational burden），是指肿瘤基因组中去除胚系突变后的体细胞突变数量。

众所周知，免疫细胞越是能识别出来肿瘤细胞，其治疗的效果越好。而TMB越高，表明肿瘤产生的新抗原越多，肿瘤越容易被免疫细胞识别出来。

目前的研究表明：TMB越高，临床获益越高，各瘤种趋势一致。

KETNOTE-001研究显示，帕博利珠单抗在PD-L1未选择人群中，79%的高TMB的患者（＞200个非同义突变）具有持久临床获益。

CheckMate 026研究显示，高TMB组，纳武单抗治疗优于化疗。高TMB组的中位PFS和客观应答率达到9.7个月和47%，而低TMB组的PFS与客观应答率为4.2个月与28%。

基因检测MMR/MSI，越稳定疗效越好

通过检测肿瘤细胞DNA中微卫星位点的长短，与正常细胞DNA进行比较。根据检测结果可分为三类：MSI-H（微卫星高度不稳定），MSS（微卫星稳定）和MSI-L（微卫星低度不稳定）。

dMMR等同于微卫星高度不稳定（MSI-H），pMMR则等同于微卫星低度不稳定（MSI-L）或微卫星稳定（MSS）。

1.MSI-H（dMMR）表示对免疫疗法敏感，能从免疫药物治疗中获益；

2.MSI-L、MSS（pMMR）表示对免疫疗法不敏感，不太可能从免疫治疗中获益。

例如，在结直肠癌患者中，如果肿瘤组织样本检测为MSH-H或dMMR，则患者使用PD-1的有效率是非常高。

13名dMMR的患者治疗有效率为62%，疾病控制率为92%。而如果不存在DNA错配修复缺陷，使用PD-1药物治疗有效率几乎为0。

相当于MSI检测对于是否应该使用免疫药，可以给患者一个「是」或「否」的肯定答案。

药物敏感基因突变有助增强疗效

除了PD-L1表达、TMB表达这些检测指标，还有些基因突变能显著增强PD-1/PD-L1药物的疗效。

目前已发现的这类基因包括BRCA、POLE、P53、POLD、PBRM1、MSI等。

一项回顾性研究发现，携带POLE基因突变的子宫内膜癌、肠癌和肺癌患者，相比未携带该基因的患者，PD-1/PD-L1药物治疗的疗效显著更优。

另一项回顾性研究发现，携带BRCA突变的乳腺癌患者，使用PD-1/PD-L1药物后，疾病控制率高达80%，有效率接近60%，而未携带该基因的患者有效率更低。

事实上，上述的POLE、BRCA都属于DNA损伤修复基因（DNAdamage repair，DDR），存在DDR缺陷的患者PD-1/PD-L1药物疗效好，已获得明确证实，也被NCCN指南推荐。

同属DDR的其他基因还包括——ATM、MSH2、MSH6、ERCC2、FANCA、CHEK2等，也和BRCA、POLE一样，是PD-1/PD-L1药物的敏感基因。

药物低效基因突变影响疗效

遗憾的是，有药物增效基因，就有药物减效基因。

越来越多的临床数据提示：EGFR敏感突变、ALK敏感突变、MET基因第14号外显子跳跃突变等驱动基因突变以及SKT11功能缺失突变、PTEN基因功能缺失突变等，会导致PD-1药物疗效大打折扣。

2018年的ASCO会议的一项II期临床数据显示，原本计划入组25名患者，由于缺乏疗效，在11名患者之后就终止了试验。

82%的病人没有经过其他治疗措施治疗，64%的病人是EGFR敏感突变，73%病人的PD-L1表达大于50%，但是仅有一个病人出现了治疗应答，有效率仅为9%。

但就这么1个有效的病人在后续分析发现EGFR检测结果是错的，也就是说对于EGFR突变的患者，PD1药物的总体有效率是0！

耐药基因突变导致用药无效

还有些基因突变会直接导致患者对PD1/L1药物耐药，这些基因包括：JAK、B2M等。

之所以会这样，是因为JAK、B2M基因都在T细胞杀伤肿瘤过程中发挥着关键作用。

而PD-1/PD-L1药物正是通过接触T细胞上免疫检查点的“刹车”作用来起效的。因此，一旦JAK、B2M等突变，就可能导致PD-1/PD-L1药物“有力没处使”。

爆发进展基因存在导致病情恶化

临床中有些患者用了PD-1药物之后，非但病情没有得到缓和，肿瘤还增大了两倍，并出现新的病灶。

这可能是因为患者携带了爆发进展基因，这些基因包括：MDM2/MDM4扩增、EGFR扩增等。

A.K. Singavi教授曾对所在医院做过基因检测的696名患者的资料进行了分析，发现：

3名MDM2/MDM4扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，2名出现了疾病爆发进展。

2名EGFR扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，1名出现了疾病爆发进展。

7名11号染色体13区扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，3名出现了疾病爆发进展。

虽然肿瘤爆发进展的具体机理目前尚不清晰，但为了安全，如果恰好携带这些基因突变的患者，使用PD-1药物还是要格外小心。

通过基因检测精准预测免疫药物疗效

免疫药物为肿瘤治疗带来了革命性转变，并且正在不断扩大肿瘤患者的治疗范围，然而，它并不能成为每个人的「万能方案」。

想要通过基因检测预测免疫药物疗效，也并非靠单一的检测指标就能实现，而是需要将增效基因、减效基因、耐药基因、爆发进展基因的突变情况综合评估，才能得到令人满意的结果。

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