专家点评 |（要长寿 既要 ‘吃得少’ 也要‘闻得少’）

TIPS：本文共有 3830 个字，阅读大概需要 8 分钟。

点评 | 康利军（浙江大学）

责编 | 兮

千百年来，衰老延缓和长寿是一直是人类孜孜不倦的追求。近几十年的研究揭示了多种可能的具有延缓生物个体衰老和促进个体寿命延长的方法。迄今为止的研究发现，饮食限制是在多种生物包括人类中都具有显著地减慢衰老进程和延长个体寿命作用的一种有效干预策略。现阶段，多项针对衰老的临床实验研究也是以饮食限制相关的关键信号分子为作用靶点，如AMPK，mTOR等【1,2】。

针对饮食限制调节衰老和长寿的研究，绝大部分都是以食物中为生物个体提供能量的营养物质，如蛋白质，脂肪，糖等为研究对象，探究这些营养物质是如何参与了饮食限制减缓衰老和促进长寿过程及其相应的分子机制。但是，食物不仅含有供能性营养物质，还具有气味，味道，口感等其他属性；而食物的气味、味道等非营养成分是如何参与了饮食限制延寿的过程的研究相对很少，其机制尚且未知。

2021年3月15日，华中科技大学生命科学与技术学院刘剑峰教授课题组在Nature Aging杂志上发表了题为 Olfactory perception of food abundance regulates dietary restriction-mediated longevity via a brain-to-gut signal（食物丰度的嗅觉感知通过‘脑-肠‘轴信号通路调节饮食限制诱导的长寿效果）的研究论文【3】。该项研究系统地揭示了食物气味及相关嗅觉感知神经系统调节饮食限制延寿过程的新机制，并探讨了相关信号通路的保守性。

该研究发现，食物气味可以将饮食限制诱导的线虫寿命延长效果减弱一半（图1，A，53% vs 24%），而不影响对照组（正常进食）线虫的寿命；并且，进一步的分析发现，食物的气味并没有改变饮食限制条件下线虫的进食速度和进食量，这说明食物气味引起的线虫寿命变化并不是因为线虫摄入食物的量的改变而引起的。更深入的机制探究发现，在饮食限制的线虫中，食物气味信号通过一条全新的‘脑-肠’轴信号传递途径减少了线虫体内章鱼胺（去甲肾上腺素同源分子）的水平，进而抑制了线虫肠道内级联信号通路（章鱼胺GPCR受体SER-3及下游EGL-30/EGL-8/CKK-1级联信号）的活性，从而抑制了线虫肠道内的能量代谢中心分子AMPK的活性，最终抑制了饮食限制介导的线虫长寿效果（图1，B）。更有意思的是，在小鼠脂肪和肝脏原代细胞中的研究结果发现，与线虫肠道内信号通路相对应的α-1A 去甲肾上腺素GPCR受体及下游Gq/PLCβ/CaMKK信号通路调节AMPK活性的机制具有极强的保守性，这为下一阶段的抗衰老研究提供了新的潜在靶点，具有很好的指导意义。

近年来，随着科学技术的进步和经济的发展，人们对生活质量的追求逐渐提高。为了增强身体健康，多种‘减食‘配方或疗法走入了我们的生活，然而其效果还有待进一步的确证。在此，该项研究表明，以控制饮食为核心的延缓衰老进而促进长寿的干预策略的最有效形式可能不仅需要’吃得少‘，还要’闻得少‘。‘粗茶淡饭’也许不仅仅是一种生活形式，还是一种生活智慧。

同期该杂志还发表了来自美国耶鲁大学Michael N. Nitabach教授的News & Views文章，题为Food odors decrease longevity via a brain–gut axis，对该项研究给予了积极的正面评价。

刘剑锋教授课题组的生命科学与技术学院博士后张辟为该论文第一作者，生命科学与技术学院刘剑峰教授和密歇根大学生命科学研究院Shawn XU教授为共同通讯作者，密歇根大学生命科学研究院Heejin JUN博士和Jun WU教授为共同作者。

专家点评

康利军（浙江大学医学院，教授）

老龄化问题是全球性的社会问题，是21世纪人类社会面临的严峻挑战，而衰老伴随着众多慢性疾病的高发生率，比如神经退行性疾病、心血管疾病、2型糖尿病和癌症。

虽然衰老是每个人都必然面临的自然生理过程，然而衰老进程却是可调节的。例如，通过合理的饮食和适度的运动等干预措施，不仅预期寿命（lifespan）可以延长，健康期（healthspan）也可以得到延长，也就是老年人身体机能的下降速率和慢性疾病的发生率可以得到缓降。另一方面，虽然rapamycin（雷帕霉素）、metformin（二甲双胍）和spermidine（亚精胺）等药物分子在多种实验动物体系中显示出其延缓衰老和延长健康期的可能性，目前依然缺乏适用于临床或普通人群的高效、无（低）毒副作用的抗衰老药物。寻找新的基因靶标和相关药物，消除老龄化相关疾病的潜在危险因素，从而实现“健康衰老”（healthy aging），也正任重道远。

影响人类衰老进程的关键因素本身而言是不容易测量的，在一个长达百年的漫长生命过程中，它包含了从细胞到组织、器官和系统随时间的长期动态变化以及死亡概率的逐渐增加。实验动物模型为衰老和寿命的机理研究打开了一扇窗。随着第一个寿命调节信号通路--胰岛素/胰岛素样生长因子-1信号通路(insulin/IGF-1 pathway)—在秀丽线虫（C. elegans）体系中被发现，调节寿命的各种基因和信号通路也陆续从各种物种（酵母、线虫、果蝇、小鼠等）中被发现，比如TOR信号通路、腺苷酸激酶通路、线粒体损伤、表观遗传、自噬等。这些遗传通路和生化过程对于寿命的调控作用甚至可以达到令人十分惊奇的程度，比如daf-2基因（DAF-2是线虫体内胰岛素/胰岛素样生长因子-1受体的同源基因）突变体线虫寿命比野生型足足延长一倍以上。特别值得注意的是，这些调节衰老和寿命的遗传通路和生化过程，在不同物种中往往具有高度的保守性，如从线虫到哺乳动物，适当的饮食限制（chronic dietary restriction）都通过高度保守的信号通路延长不同物种的寿命。

人立天地之间，风霜雨露，食衣住行，各种环境因素对于寿命和衰老进程的影响不容忽视。但是，不同环境条件对于寿命和衰老到底有何影响？又是如何作用于机体内在的遗传通路和生化过程从而实现其对于寿命和衰老的调控？

刘剑峰教授团队和Shawn Xu教授团队的一系列研究工作，给出了令人瞩目的答案。

首先，他们揭示了温度对于寿命的调控作用和机理。他们发现，低温激活温度门控离子通道TRPA-1，然后通过脑-肠轴和直接作用于肠细胞两种不同方式延长线虫寿命，但意外的是幼年线虫暴露于低温反而会缩短其预期寿命，提示了“恰得其时”（time window）十分关键（Cell 2013；Cell Rep. 2015; Genes Dev 2018）。此外，高温刺激则会通过脑-肠轴缩短线虫寿命（Genes Dev 2018）。在另一项研究中，他们还发现谷氨酸受体GLR-3/GLUK2也可以直接被低温激活（Cell 2019）。低温能不能通过GLR-3/GLUK2影响寿命尚不可知，然而鉴于体温调节也是人体的一个基本生理机能，适度的低体温是否能够通过一些类似的感温受体影响人类的寿命？

其次，他们揭示了一系列脑-肠轴调控寿命的机制。他们发现多种神经递质和调质，如GABA、谷氨酸和神经肽，均参与了脑-肠轴对于寿命的调控过程，从而揭示了神经系统对于寿命的广泛调节作用及其核心机理（Nature Commun 2015；Genes Dev 2018）。这篇发表于Nature Aging的论文，则揭示了嗅觉感受和脑-肠轴信号通路对于寿命的影响，从一个全新的角度诠释了环境和基因因素如何协同调控机体的寿命（气味信息通过5-羟色胺、多巴胺和章胺等多种神经调质逐级传递至AMPK信号通路）（Nature Aging 2021）。

他们的研究，还展示了这些寿命调控机制在进化上保守的高度可能性和通过靶向性药物或者分子遗传学操作精准调控寿命的潜在前景（Cell 2013；Nature Aging 2021；Science Advances 2019）。有鉴于此，我们相信延年益寿和健康衰老都不仅仅是梦中桃源，而是有规可循、有法可依，而“黄发垂髫，并怡然自乐”的场景也将屡见不鲜。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-021-00039-1.pdf

参考文献：

[1] Partridge, L., Deelen, J. & Slagboom, P.E. Facing up to the global challenges of ageing. Nature561, 45–56 (2018).

[2] Campisi, J., Kapahi, P., Lithgow, G.J. et al. From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing. Nature571, 183–192 (2019).

[3] Zhang, B., Jun, H., Wu, J. et al. Olfactory perception of food abundance regulates dietary restriction-mediated longevity via a brain-to-gut signal. Nature Aging1, 255–268 (2021).

如果觉得《专家点评 |（要长寿 既要 ‘吃得少’ 也要‘闻得少’）》对你有帮助，请点赞、收藏，并留下你的观点哦！