乙肝新药进展和杨森制药科学家开发Core及Pol候选药物
治疗性乙肝疫苗，是在研乙肝新药重要的药物靶点之一，到目前为止，主要存在三个原因，导致治疗性乙肝疫苗没有获得成功。在最新一期的疫苗杂志期刊Vaccines上，杨森制药公司研究人员解释了以往治疗性疫苗不成功的原因，以及正在开发一种治疗性乙肝DNA疫苗。
在研乙肝新药，杨森科学家开发，可同时表达核心蛋白及聚合酶蛋白
研究人员介绍，首先，是疫苗诱导的T细胞反应不足。其次，即使这些治疗性疫苗的诱导能力很强，例如当前科学界使用的DNA疫苗和其他已在临床前模型中，评估过的治疗性疫苗的研究中观察到的结果那样，但是，高水平的乙肝表面抗原（HBsAg）仍然会促使新T细胞失去功能。最后，临床试验中的患者群体，也可能对成功开发治疗性疫苗产生影响。
大多数这类疫苗，已经在曾经使用核苷（酸）类似物（NAs）且年龄较大的患者群体中测试，这可能会限制他们产生有效免疫反应。目前观察到，这些在研治疗性乙肝疫苗在年轻的慢性乙肝患者中，可能效果更为理想。例如，NASVAC（也称为 ABX-203），这是一种采用鼻内和皮下给药的重组 HBsAg和 HBcAg蛋白的组合。
虽然，ABX-203在临床前研究中，对乙肝病毒参数没有影响，却在少数慢乙肝感染者（中位年龄54岁）中，在18个月的随访后观察到诱导了功能性治愈。TG1050（T101），是为数不多的在临床前研究中，显示出对乙肝病毒各项参数有影响的治疗性乙肝疫苗之一。TG1050是一种非复制型腺病毒5型，可以编码截短的HBV核心与修饰的HBV聚合酶和两个选定的HBsAg 结构域的融合蛋白，它还富含T细胞表位。
注射1次后，TG1050在来自 C57BL/6 小鼠的脾细胞中诱导T细胞反应。即使在较低DNA剂量（2 g）下，这些反应也略低于我们正在开发的DNA疫苗接种1次后测得的反应。考虑到与 BALB/c 小鼠相比，C57BL/6 小鼠的T细胞免疫反应通常更高，这是因为BALB/c 小鼠的Th1反应通常比较低，因此，我们认为在开发的这种DNA疫苗具有高度免疫原性。
在AAV-HBV感染小鼠模型中，在多次接种TG1050之后，显示出HBsAg 和 HBV DNA 降，而在当前实验条件下，DNA疫苗没有达到这一点。这可能是由于疫苗接种计划的差异或由于疫苗中包含来自包膜蛋白的结构域或递送平台的差异造成的（DNA疫苗与腺病毒载体）。目前，TG1050正在慢性乙肝感染者中进行临床试验。
由于需要能够清除乙肝病毒的新特异性T细胞，治疗性疫苗被认为是实现功能性治愈HBV方案的关键组成部分。但是，目前为止，全球在以治疗性疫苗为药物靶点的候选疫苗中，都还没有获得成功，这可能主要是因为没有实现HBsAg降低。本研究人员在疫苗期刊上，描述了一种治疗性乙肝疫苗，编码可分泌蛋白来增强APC的交叉呈递，从而促进了HBV特异性T细胞产生。
DNA疫苗的主要缺点是，宿主细胞对质粒的低效摄取以及注射部位炎症水平低或不存在，这些因素导致抗原呈递细胞的流入相对不足。有许多方法，已经被科学家用于提高免疫原性，包括优化疫苗载体和抗原、加入分子佐剂和体内电穿孔技术。后者已在许多啮齿动物和非人类灵长类动物模型中，显示出高水平的免疫反应。重要的是，已在多项人类临床试验中，发现它会增加对DNA疫苗的反应。
这些早期的研究表明，电穿孔技术和增强的基因表达与免疫反应之间，存在很强的相关性，从而显著提高了DNA疫苗接种。电穿孔技术似乎不会改变DNA疫苗出色的安全性，也不会增强毒性或整合到细胞中的风险，也不会影响质粒向非靶组织的传播。
总体来看，杨森制药研究人员构建了一种基于使用Core 和 Pol 表达的 pcDNA3.1 骨架的原始疫苗，该构建体配备了三重增强子和胱抑素 S 信号肽，用于更高的蛋白质表达和分泌，从而增强了免疫原性。研究人员有意地避免在该候选疫苗中包含HBsAg，因为HBsAg可能是一种诱饵抗原。HBsAg和细胞表面硫酸乙酰肝素蛋白多糖相互作用，可能导致未感染肝细胞被吸收，使它们容易受到T细胞介导的清除作用。
小番健康结语：最新一期的Vaccines上，比利时杨森制药公司（janssen pharmaceutica n.v）研究人员发表了一项科研成果，即开发出一种治疗性乙肝病毒DNA疫苗，它在小鼠与非人类灵长类动物中诱导特异性免疫反应。研究人员介绍，我们设计了一种治疗性DNA疫苗，可同时表达HBV核心蛋白和聚合酶蛋白，并对序列进行优化以确保高蛋白表达和分泌。
尽管通过电穿孔技术肌肉注射的疫苗，对持续HBV感染的小鼠模型中的血浆病毒参数没有影响，但它确实在健康和腺相关乙肝病毒（AAV-HBV）感染小鼠中，诱导了强大的HBV特异性免疫反应。开发这种Core 和 Pol 疫苗，目的是诱导能够清除HBV感染的 Th1 细胞反应。这种治疗性乙肝疫苗，将来可能需要和降低乙肝表面抗原水平或逆转T细胞耗竭的药物组合使用，这些结论还需要进一步实验检验。
如果觉得《乙肝新药进展和杨森制药科学家开发Core及Pol候选药物》对你有帮助，请点赞、收藏，并留下你的观点哦！