2021（AACR｜DNA靶向修复药物WEE1抑制剂临床一期表现突出有望成药）

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DNA损伤修复抑制剂：合成致死

细胞内DNA面临紫外照射或物理化学因素等外界因素时容易被破坏，即便生理条件下也会出现受损，要想维持基因稳定性则需要一系列保护性机制，应对DNA损伤并修复，一般包括碱基错配修复、单链修复，或双链的同源或非同源修复等。

图 1 DNA修复机制

图源https://blog.crownbio.com/dna-damage-response#_

通常化疗的抗癌效果取决于癌细胞对损伤DNA的修复能力，这也是为什么容易引起多种机制的耐药性和敏感性的原因。靶向DNA修复和损伤信号通路的抗癌药物则成为近年来的一大进展，它通过利用遗传或功能缺陷，通过合成致死发挥抗癌活性。合成致死，也就是当同一通路中的两个基因都被破坏时，很有可能导致细胞死亡。例如，PARP（poly (ADP-ribose) polymerase）是一类DNA修复酶，当包括BRCA在内的DNA修复因子受损或突变时会发挥重要功能，负责维持细胞生存。在某些癌细胞中由于BRCA1/2突变，同源修复能力降低，抑制负责DNA单链修复的PARP就会进一步降低DNA修复能力，对正常细胞则无严重影响。也就是说，当其中一种基因由于突变失活时，利用药物抑制另一种相关基因，以此实现合成致死。目前，FDA已批准PARP抑制剂用于单药治疗多种癌症，例如Niraparib，Olaparib，Talazoparib，Rucaparib等抑制剂获批用于治疗乳腺癌，卵巢癌等。

Zentails: ZC-c3临床I期表现突出

尽管PARP抑制剂颠覆了卵巢癌患者之前的治疗方法，但是由于耐药性等多种原因仍然显得不够优秀。其他靶向DNA修复的药物也在开发研究中，其中包括WEE1抑制剂。

ZN-c3是用于治疗晚期实体瘤的WEE1口服抑制剂，由Zentails公司开发研制，该公司是一家临床阶段的生物制药公司，主要致力于发展癌症中基础生物学途径的小分子疗法。

作为DNA修复响应蛋白之一，当WEE1被抑制后，引起癌细胞DNA损伤，并最终死亡，以此抑制肿瘤生长。目前该药已被证实单剂量活性，在很多高度预处理的实体瘤中发挥出色效果，安全性高，耐受性好，在卵巢癌、结直肠癌、非小细胞肺癌以及子宫浆液癌均有不同程度的Partial Responses。该公司的董事长兼首席执行官Dr. Anthony Sun说，“我们期待在更多范围的病人开展临床试验，生物标记物可能会帮助我们筛选对该药有反应的病人”。临床前数据表明，相较于其他WEE1抑制剂，ZN-c3在实体瘤和卵巢癌患者中有明显优势。

在今年AACR年会上，该公司公布了部分的晚期实体瘤患者临床数据，一位卵巢癌4期患者之前尝试过18种治疗，另一位则是结直肠癌4期，已尝试过5种治疗。该两位严重病例在服用ZN-c3后均表现出出乎意料的肿瘤抑制效果。前者在接受4周治疗后，肿瘤缩小到56%，肿瘤指标CA-125明显下降，至今已接受治疗超过6个月，并仍在治疗中。结直肠癌患者的肿瘤则缩小到42%。还有一位非小细胞肺癌患者，两位子宫浆液性瘤患者，肿瘤均已缩小，但该反应仍需重复数据的进一步支持。Dr. Anthony Sun表示，“毫不含糊地讲，透过这些频繁的突出的数据，我认为我们已经拥有了一种药。”

针对剂量试验，则是在每天摄入25mg到450mg的范围内研究，在临床2期单剂治疗时则是采用每天口服300mg。该剂量有着较高的血浆暴露水平，且同时降低副反应。另外，皮肤活检中的药代动力学标记物pCDK1显示在相关药理剂量下表现出较活跃的靶向参与。临床数据显示副反应大多数比较轻微或中等，55个病人中有一半伴有恶心，少于1/3的人伴有腹泻，疲乏，呕吐等。血液相关的副反应少于10%，例如1.8%的病人白细胞数量降低，7.2%的病人血小板数量降低，同样比例的病人伴有贫血。对此，Sun表示，“由于血液方面不良反应的发生率非常有限，我们的药物将会是与化疗联用的一个非常理想的组合”。

ZC-c3：联合用药

与此同时，ZN-c3并未止步于化疗，它与靶向药物比如PARP抑制剂的临床联用也在同时进行。“与PARP抑制类似，抑制WEE1可以阻止细胞周期的停止，如果你有一辆癌细胞的车，抑制WEE1就像切断刹车线，他们无法减速，以至于坠落悬崖。当细胞有DNA损伤，但依然进入细胞复制周期时，就会面临很大阻碍，造成细胞死亡”，Sun在AACR会议上如此比喻道。

化疗使得DNA损伤，WEE1抑制剂则阻止细胞修复损伤，由此给予癌细胞双重打击。对于有PARP抑制剂产生耐药性的患者来说，WEE1抑制剂与PARP抑制剂联用则使得病人重新获得对药物的“敏感性”——增强药物治疗效果。

今年4月12日，Zentalis Pharmaceuticals宣布与葛兰素史克公司达成合作协议，将WEE1口服抑制剂ZN-c3与后者的PARP抑制剂Niraparib联用，进行临床评估。Dr. Anthony Sun 表示，“这将会探索我们WEE1抑制剂的广泛应用”。

PARP抑制剂可以阻止癌症细胞的DNA修复，与其类似，WEE1参与DNA受损细胞的调节和修复。WEE1抑制剂可以使得DNA复制功能下调，并且引起细胞凋亡。基于作用于具体不同位点的互补机制，两者联用很可能发挥协同的抗肿瘤活性。ZN-c3，目前，针对晚期卵巢癌患者与化疗联用已进入临床1b期，并计划与Niraparib联用进入临床1/2期，针对骨肉瘤与化疗联用进入临床1/2期。

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