自闭症患者肠道菌群差异或与自闭症相关行为（饮食偏好有关）

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生命科学

Life science

近日，澳大利亚昆士兰大学Jacob Gratten团队开展了一项大型自闭症粪便元基因组学研究，研究发现在自闭症儿童肠道中发现的菌群差异，可能与自闭症相关的限制性饮食有关，而不是诱发其症状的原因。相关成果11月9日发表于Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell《细胞》上。

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摘要

曾有研究表明，自闭症谱系障碍（ASD）可能部分源于肠道菌群组成的差异，科学家观察到某些类型的微生物在自闭症患者体内更常见。然而，在近日Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell发表了一篇论文中，驳斥了这种研究人员基于澳大利亚自闭症生物库（AAB）和昆士兰双胞胎青少年大脑项目（QATB）的数据，开展了一项大型自闭症粪便元基因组学研究（n = 247），发现ASD诊断和肠道微生物群之间的直接关联可以忽略不计。作者指出，ASD与微生物群之间的联系实际上可能方向相反：在自闭症儿童肠道中发现的菌群差异，可能与自闭症相关的限制性饮食有关，而不是诱发其症状的原因。

引言

自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育疾病，其特征是社交障碍和沟通困难、限制性和重复行为频发，以及感官反应异常。人们对肠道微生物群与（ASD）之间的关系非常感兴趣。既往许多研究表明微生物群与ASD相关的行为特征之间存在因果关系。也有越来越多的证据表明，在一系列胃肠道疾病（如肠易激综合征、炎症性肠病）、自身免疫病（如类风湿性关节炎、脊柱关节炎）、心脏代谢疾病（如心血管疾病），以及神经精神疾病（如抑郁症）中存在“脑-肠道-微生物群”轴[1]。尽管人们的研究兴趣浓厚，而且最近在ASD患者中的粪便微生物群移植研究进展到了I期临床试验阶段[2][3]，但微生物群对ASD的具体影响仍不清楚。由于多种因素，现有的人类ASD微生物群研究结果并不一致。

在此，我们呈现了一项粪便宏基因组学研究的结果，该研究分析了澳大利亚自闭症生物库（Australian Autism Bioban, AAB）[4]和昆士兰双胞胎青少年大脑项目（ Queensland Twin Adolescent Brain, QTAB）247位儿童的粪便样本，包括99名被诊断为ASD的儿童及其51名健康的兄弟姐妹，以及97名未患ASD的儿童（图1A和1B；表1）。我们通过宏基因组测序对样本进行了分析，这种测序方法着眼于微生物物种的整体基因组，而非短的基因条形码。测序结果提供了物种水平与基因水平的信息，还能实现比16S分析更准确的微生物群组成表征[5]。我们发现，粪便微生物群几乎无法捕捉到ASD诊断中的变异，但是与饮食特征、粪便稠度和年龄方面的变化存在很强的显著关联。我们的结果提出了一种替代模型，即ASD的部分特征（包括限制性和重复行为、社会影响和较高的感觉敏感性）会降低饮食多样性，从而降低微生物群的多样性和粪便稠度。

▲图1

▲表1

结果与讨论

在这项大型的ASD粪便宏基因组学研究中，我们深入探究了粪便微生物群与ASD诊断状态之间的直接关联。首先，ASD与微生物群分类多样性相关的证据有限（图2），只有一个不同丰度的物种得到较强的识别（图3）。第二，没有任何证据表明饮食和分类学多样性指标与ASD相关性状（如焦虑、神经质等）[6][7]或功能性胃肠道疾病（如肠易激综合征）之间存在假定的联系，但是分析中所有的心理测量指标与饮食多样性的相关性十分显著（图4）。第三，微生物群组成与年龄、饮食和粪便稠度之间产生了显著的关联性（图2）。此外，饮食多样性可以调节ASD与微生物群的关联，ASD相关的饮食偏好和行为会导致饮食多样性减少，从而介导ASD与微生物群之间的弱相关关系。

▲图2

▲图3

▲图4

总的来说，我们提出了一种与先前研究不同的模型：自闭症谱系相关行为（如重复性限制行为或兴趣、感觉偏好和社会情感）与饮食多样性减少有关，而饮食多样性减少又与微生物群的多样性降低和粪便稠度降低有关（图4）。这一模型挑战了动物研究的发现，即微生物群可能与ASD相关特征存在因果关系[8][9][10]。值得注意的是，即使采用了多种菌群种属（包括普雷沃氏菌、厚壁菌门、梭菌集群、双歧杆菌属等），我们也未能复制先前研究报告的ASD与微生物群的关联[11]。我们的研究结果也与大量的实验性干预措施和早期临床试验不一致，这些干预措施和临床试验建议以针对肠道微生物群的手段治疗ASD[12][13]。

此外，与测量微生物群组成的指标相比，ASD与饮食变量存在更强更显著的联系（表S3）。我们发现：（1）ASD诊断的显著变化与饮食有关，但与微生物群无关（图2）；（2）ASD组的肉类摄入减少（图S5）；（3）尽管食物多样性的异质性明显较高，但总体上饮食多样性减少（图4A），这些结果与既往研究一致[14][15][16]。

▲表S3

▲图S5

我们的结果对理解肠道微生物群在ASD和其他神经精神疾病中的作用有重要意义。首先，自闭症谱系儿童的挑食是一个重要的临床问题。挑食行为与回避性/限制性食物摄入障碍（ARFID）[17] 有关[18]，并可能导致自闭症儿童的营养缺乏[19]，以至于需要住院和采取肠道喂养等强制性措施[20]。我们的结果还表明，ASD儿童的饮食质量较差。鉴于微生物多样性的提高与健康状况的改善密切相关，ASD与较差的饮食质量以及饮食和分类多样性的减少有关，我们在此强调饮食和营养干预对ASD患者的重要性。

本研究还为精神病患者微生物群分析中与饮食有关的因果关系解释提供了启发。关于饮食和微生物群对神经精神疾病（如焦虑和抑郁）的影响，人们具有浓厚的研究兴趣，但我们的结果强调需要考虑其行为对微生物群的影响，而这种影响可能更为直观。这些结果补充了其他关于饮食驱动微生物群与健康关系的报告[21]。

总之，我们发现ASD与肠道微生物群之间的直接关联可以忽略不计，而与其他表型（包括年龄、饮食变量和粪便稠度）的关联性十分显著。有证据表明，受限的饮食多样性和较差的饮食质量是微生物分类多样性的重要中介因素，与ASD的部分特征（如限制性重复行为）有关。本研究证明了，自闭症相关的行为和饮食偏好可能会调节肠道微生物群。在自闭症儿童肠道中发现的菌群差异，可能与自闭症相关的限制性饮食有关，而不是诱发其症状的原因。

研究人员承认目前的工作有几个局限性[22]。一是该研究的设计不能排除ASD诊断前微生物组的贡献，也不能排除微生物组与饮食相关的变化影响行为的可能性。另外，他们很难完全排除抗生素对样本人群肠道微生物群的可能影响。最后，目前还没有可比较的数据集来证实这些发现。

参考文献

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[5] 16S分析是早期许多微生物群与自闭症关联研究使用的一种技术。

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[22] https://proapi.jingjiribao.cn/detail.html?id=375700

相关论文信息

论文原文刊载于CellPress细胞出版社旗下期刊Cell上，点击“阅读原文”查看论文

▌论文标题：

Autism-related dietary preferences mediate autism-gut microbiome associations

▌论文网址：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01231-9

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.10.015

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