湘雅平谈——肺癌靶向治疗面面观

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世界范围内，肺癌是发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤。近些年，新治疗如靶向和免疫尤其是靶向治疗的进展，已使肺癌患者预后实现了突破性的改善。同时，关于肺癌的靶向治疗，也就产生了诸多争议性的话题。在此背景下，中南大学湘雅医院胡成平教授、中南大学湘雅二医院胡春宏教授和湖南省肿瘤医院杨农教授相聚“湘雅平谈”直播间，就肺癌靶向治疗的前沿话题，以平实的语言抒发己见，交流观点。

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参会嘉宾

胡成平中南大学湘雅医院首席专家 一级主任医师、首届湘雅名医、博士/后导师

中南大学湘雅医院呼吸内科教授

中南大学湘雅医院肺癌诊疗中心主任

国务院特殊津贴（GWYTSJT）专家

中国抗癌协会肺癌专业委员会常委

中华医学会呼吸病学分会常委

中国医师协会呼吸医师分会常委

湖南省医师协会呼吸医师分会会长

湖南省预防医学呼吸预防与控制专业委员会主委

湖南省医学会呼吸分会前任主委

湖南省抗癌协会肺癌专业委员会前任主委

胡春宏中南大学湘雅二医院肿瘤学教研室、肿瘤研究室主任 医学博士，教授，主任医师，博士生导师

中国康复技术转化及发展促进会精准医学与肿瘤康复专业委员会副主委

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常务委员

中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员

中国临床肿瘤学会理事会理事

湖南省医师协会肿瘤分会会长

湖南医学会化疗专业委员会副主委

湖南中西结合学会肿瘤专业委员会副主委

湖南省病理学会肿瘤病理专业委员会副主委

湖南省抗癌协会常务理事

湖南省抗癌协会肺癌专业委员会副主委

湖南省医学会化疗专业委员会分子靶向学组组长

杨农湖南省肿瘤医院临床医学研究中心、肺胃肠肿瘤内科主任 主任医师、教授、博士后导师

国家科技重大专项首席专家

国家药监总局新药审评专家

中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会 副主任委员

CTONG主要研究者

CSCO理事及免疫治疗专委会、药物研发专委会委员

神经系统肿瘤专委会常委

中国抗癌协会青委会常委

抗肿瘤药物、肿瘤转移、肿瘤人工智能专委会委员

中国医师协会结直肠肿瘤专委会委员

中国老年医学会肿瘤学分会委员

湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会主任委员

非小细胞肺癌靶向治疗现状

胡成平教授：晚期非小细胞肺癌的传统治疗手段是化疗、手术治疗和放射治疗，这些年来，我们在新的治疗如靶向治疗和免疫治疗方面取得了一些突破和进展，尤其是靶向治疗已有16年的应用经验。今天的第一个话题就是谈一谈非小细胞肺癌尤其是晚期非小细胞肺癌靶向治疗的现状。

胡春宏教授：靶向治疗确实是肿瘤治疗领域一个非常巨大的进步。现在面临的问题是，哪些患者应该接受靶向治疗？靶向治疗的疗效究竟如何？靶向治疗进展以后是否还有靶向药可用？抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。或者是否还有其他办法？首先在适应症方面，2000年初还没有基因检测手段的时候，一般是通过一些临床规律寻找靶向治疗的适应人群，比如非小细胞肺癌的腺癌、东方女性、不吸烟。现在则完全不同，我们已经有多种基因检测手段预先筛选患者。

杨农教授：在中国的非小细胞肺癌患者中，有1/3以上可能携带某种驱动基因突变，有相应的靶向药可用，那其余的2/3没有找到驱动突变的患者是不是就没有很好的办法了呢？并非如此，从现有的循证医学证据来看，这部分人群一线接受化疗加免疫治疗，有相当一部分患者是可以达到或接近临床治愈的。

胡成平教授：靶向治疗并非仅仅局限在最常见的EGFR突变人群，现在我们发现的靶点越来越多，如ALK、ROS1、RET、MET等，已有相应的靶向药上市或在研中。

胡春宏教授：对于非小细胞肺癌，临床上推荐检测多少基因比较合适？是否有统一的标准？

胡成平教授：我觉得目前很难有一个统一的标准，因为每个患者的具体情况都不一样。第一要看患者对治疗的急迫性，因为检测方法不同，出结果的时间也有长短，如果患者病情危急，我们就要选择能在最短时间内出结果的检测方法，以使患者能够尽快开始治疗。第二要看我们对于靶向精准度的要求，一般来说基因检测比较少的相对来说就粗犷一点，只能知晓某个基因是阳性还是阴性，而不能检测出伴随的其他基因突变，伴有其他基因突变与只有主要基因突变的患者治疗疗效可能并不同。

杨农教授：从纯医学的角度，对患者的整个突变状况了解得更深，一些罕见靶点也能够检测到，毫无疑问应该是最有利于治疗策略的制定，并能够评估疗效，预测预后。从这个角度讲，肯定是panel越大越好，但是panel越大，出报告的时间越长，价格也越高，因此并非所有患者都适合大panel。

先吃好苹果还是先吃烂苹果

胡成平教授：对于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者，现在市场上已有一、二、三代TKI，在具体选择时，你会如何考虑？

胡春宏教授：从疗效上来说，三代TKI的数据更好一些，但在进行个体化的治疗决策时也要考虑患者的意愿和经济承受能力。

胡成平教授：我觉得选择药物的首要考量因素是疗效，第二是经济因素，第三是不良反应，这三个因素综合考虑。

杨农教授：就一、二、三代TKI各自来看，在一线治疗中，我相信二代疗效肯定优于一代，三代又比二代好。

胡春宏教授：杨教授讲的二代比一代好、三代比二代好的前提是无进展生存（PFS），但我们的最终目标是让患者活得更长，而总生存（OS）的数据有些还不成熟，因此我们还不能够认为二代一定比一代好、三代一定比二代好。

杨农教授：如果以OS数据来比较第一代和第三代药物哪个更好，可能不太公平。因为OS受后续治疗的干扰较大，有患者有很长一段的生存时间是由其他治疗来贡献的。因此到现在为止，针对特异性靶点所做的头对头的比较研究，只能用PFS作为疗效评价的金标准。

胡成平教授：杨教授的意思是先有一个比较长的PFS，再希望有一个比较长的OS。打个比方，筐子里有新鲜苹果，也有开始烂的苹果，是先吃已经开始烂的苹果，还是先吃新鲜苹果？如果先吃烂苹果，那可能直到一筐苹果吃完，也没有吃到一个完整的好苹果。那我们是不是可以换一个理念，先吃最好的苹果。如果说先吃烂苹果够吃8天，先吃好苹果够吃7天半的话，那我宁愿先吃好苹果。当然现在还没有太多的数据来说明这个问题。如果一线用一代TKI，进展以后检测出T790M突变，二线能够用到奥希替尼，OS会延长。但实际上在中国乃至世界范围内，一线用一代TKI后发生T790M突变的患者，最终有机会用到奥希替尼的不到50%。就好比说这样一个好苹果最后把它扔掉了，也没有吃，这就非常可惜。这是之所以将三代TKI放在一线的最主要的原因，而且一代+三代的OS未必长于三代+化疗或其他治疗。现在三代TKI在一线应用的证据已有很多。

胡春宏教授：总的来说三代肯定要优于第一代。

胡成平教授：三代EGFR-TKI的疗效是很肯定的，从常见的不良反应来看，皮疹和腹泻在二代TKI比较突出，那么一代和三代TKI在不良反应方面的表现如何呢？

杨农教授：与一代TKI相比，三代TKI的皮疹和腹泻发生率更低，但三代较一代TKI的贫血、白细胞下降、血小板下降不良反应更多见。

胡成平教授：从疗效和不良反应来看，三代TKI更有优势，而且三代TKI进入医保后价格也没有问题，综合来看，一线更应选择三代TKI。

阿美替尼的优势

胡成平教授：现在三代TKI不只有进口的奥希替尼，我们民族企业自主研发的三代TKI如阿美替尼和伏美替尼也已进入市场，这三个三代TKI之间，我们又如何选择？

胡春宏教授：我们国家近二十年的制药水平发展很快，诸如靶向和免疫的生物制剂的研发水平很高，从临床研究数据和我们的临床实践经验来看，阿美替尼和伏美替尼这些国产三代TKI与进口三代TKI的差别不大。

胡成平教授：三代药物里面伏美替尼的临床研究我们医院没有参加，阿美替尼我们参加了。阿美替尼Ⅱ期研究的数据已经出炉，PFS达12.3个月，亚裔患者也很有优势，脑转移患者的效果也很好，PFS是10.8个月。此外，阿美替尼的不良反应可接受，我们的临床实践中没有因不良反应导致阿美替尼停药的病例。在已上市的二线TKI中，阿美替尼还是有自己的优势的。

杨农教授：应该说这三个药物从结构上来说非常接近，三个药物的脑脊液浓度都比血浆浓度高，对于脑转移、脑膜转移的治疗都有比较大的优势。

胡成平教授：三代药物对脑转移患者的疗效都好于一代药物，一代TKI的脑脊液浓度都不高。

胡春宏教授：在我们参与的临床研究中，阿美替尼确实没有因副作用而中断治疗的病例。而在使用奥希替尼的临床实践中，我确实碰到过因副作用中断治疗的病例。

EGFR突变脑转移患者用药策略

胡成平教授：对于初始治疗时就有脑转移的非小细胞肺癌患者，大家毫无疑问会直接选三代TKI。但有一部分患者原来没有脑转移，在治疗的过程中出现了脑转移，而原发病灶控制得很好，这种情况下到底应不应该停用靶向药？

胡春宏教授：杨农教授你在脑脊液做基因检测的多吗？

杨农教授：多。

胡成平教授：你是做脑脊液基因检测还是脑脊液药物浓度？

杨农教授：ctDNA。因为有一些脑膜转移影像学上很难证实，但患者又有典型症状，如果脑脊液中检测到ctDNA，基本上可以判断脑膜转移的存在。

胡春宏教授：最近我就有一个这样的患者，吃了三代TKI，脑脊液中没找到癌细胞，磁共振也没诊断出脑转移，但在脑脊液中检测出了跟原发灶同样的突变，还是19外显子缺失，没有其他突变。我们根据这个判断为脑膜转移。

胡成平教授：这样的情况下，基层医生会很纠结。这种情况下我们可以继续用三代药物，局部加放疗。

杨农教授：可以尝试三代TKI加量，或者加用抗血管生成药物提高脑脊液浓度。还有就是换方案，尝试用入脑的化疗药。

胡春宏教授：加量的经验怎么样？

胡成平教授：我们遇到过几例加量的患者，关键问题是加量以后不良反应增加，患者耐受性变差。所以这种情况下我们大多是加用局部治疗，通过局部治疗使部分患者的第二个PFS延长一段时间，但不久之后患者又会出现新的问题。这种患者要不要加免疫治疗？

杨农教授：对于EGFR突变的患者，使用免疫治疗的研究主要有两个：一个是IMpower150研究中的EGFR敏感突变阳性亚组，免疫+抗血管生成+双药化疗的四药联合方案较抗血管生成+双药化疗三药方案疗效更好，PFS和OS都得到改善；另一个是国内肺科医院用PC方案+特瑞普利单抗的研究，客观缓解率（ORR）也不错，最近应该还会公布PFS和OS数据。但这两个研究都剔除了脑转移患者。

杨农教授：这里还涉及到生物大分子入脑的问题。如果要对软脑膜转移起作用，首先必须要在脑脊液中有比较高的浓度。脑实质的转移，如果是比较大的转移瘤，肯定是有血供的，这种情况下我认为化疗+免疫，或者化疗+免疫+抗血管生成药物应该没有太大问题。但如果是软脑膜转移，化疗+免疫治疗或者化疗+抗血管生成药物的效果仍存疑。但这可能是不得已而为之的最后的办法。

胡春宏教授：既往的研究已经发现，如果是纯的突变通路，免疫治疗的效果非常不好，甚至有害。在万不得已的情况下，穷尽现有治疗之后，才会尝试这些不确定的治疗。

杨农教授：有驱动基因突变的患者首选靶向治疗，二次耐药后如果还有靶向药可选，还是用靶向治疗。当没有靶向治疗可选的时候，才考虑化疗加免疫或者是四药联合，对于这部分没有靶向药可用的驱动基因突变阳性患者，我们已尝试了几十例，从现在的情况来看确实有一部分患者疾病控制的时间很长。

胡成平教授：临床治疗不能乱，要遵守规范，驱动基因阳性者仍然首选靶向药物。

EGFR少见突变的治疗探索

胡成平教授：基因检测技术的发展，使我们发现了越来越多的EGFR少见突变点，对于少见突变，一代TKI已经没有优势，那么二代和三代的优势在哪里？

胡春宏教授：少见突变涉及的患者很少众，临床研究就比较困难，因此很难得出一个很肯定的结论。从另一个层面来讲，对于少见突变肿瘤来讲，可能肿瘤不完全依赖于这条通路，因此少见突变对治疗的敏感性比常见突变更差。少见突变的治疗，按照指南的要求，还是推荐靶向治疗，虽然有效率低一点。既往研究发现阿法替尼对某些类型的EGFR少见突变者有效。目前三代TKI在少见EGFR突变患者的数据还不太充分。

对于这些少见突变的患者，治疗上更需要个体化，根据患者的身体状态，少见突变的类型，是否合并其他突变如KRAS突变、TP53突变，做出个体化的决策。如果一般情况好的话，我会采用更加积极一点的治疗，比如结合其他治疗如放疗或化疗等。

胡成平教授：总体来说，少见EGFR突变比常见EGFR突变的疗效要差。关于20外显子插入，现在推荐的治疗是首选三代药物，或者三代药物加量，但是我个人的体会是还是要看插入的位置。奥希替尼关于20外显子插入的研究的亚组分析中，前插的效果好，后插的就不好，插在763、764可能治疗效果就好，插在779可能就不行。对于20外显子插入患者，三代的奥希替尼和阿美替尼都可以选择，但如果是前插的患者，选择阿美替尼更有自信一点。

杨农教授：18外显子G719X点突变、21外显子L861Q突变和20外显子S768I突变与20外显子插入突变肯定不同。而且20外显子后插入的患者其实目前的三代TKI疗效数据都不好。许多新药正在研发中，试图解决20外显子插入耐药的问题。EGFR抑制剂通常都是泛的EGFR抑制剂，如果靶点能够更精准，对野生型细胞的IC50很高，这部分药物就有可能会脱颖而出。

胡成平教授：今天，就EGFR突变阳性非小细胞肺癌的治疗，我们达成了如下共识。对于驱动基因阳性的患者，首选靶向治疗。三代TKI已经前推到一线治疗，耐药以后化疗加免疫治疗也取得了比较好的疗效。初治时就有脑转移的患者，毫无疑问一线直接选三代TKI。与一代TKI相比，三代TKI疗效肯定，安全性更好，且对脑转移患者更有优势。此外，三代药物进入医保后，价格贵的难题也得到了解决。总体来说，非小细胞肺癌的靶向治疗取得了很大的进步，医生的选择更多，患者活得更好更长，有靶点可治的肺癌正成为一种慢性病。

本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）

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