肝病专家中的“异类”：研究药物性肝损伤（却极少开保肝药）

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肝病专家中的“异类”：研究药物性肝损伤，却极少开保肝药 原创 汪航 医学界 收录于话题 #健康科普 20个内容

药能治病，也能致病

撰文 | 汪航

茅益民是消化内科医生中的“异类”——他极少给病人开保肝药。

“药物是导致肝损伤的最常见原因之一，不论是西药还是中草药，都可能增加肝脏代谢负担，甚至引起肝脏毒性。肝炎、肝衰竭、脂肪肝、胆汁淤积、肝硬化，甚至肝脏肿瘤……你能想到的肝脏方面的疾病，药物都可以导致。”

临床上，保肝药通常用于预防或治疗各种原因引起的肝损伤，与针对病因的其他药物联合使用。但在实践中，不合理、不规范使用保肝药的现象非常普遍，同时使用作用机制相似的两种、三种及以上保肝药物的情况并不稀奇。

作为肝病专家，中华医学会肝病分会药物性肝病学组组长、上海仁济医院消化内科主任医师茅益民认为“很多保肝药的循证医学证据并不充分”。

茅益民教授

本文图片均为受访者供图

从2012年开始，茅益民在国内率先牵头开展针对药物性肝损伤的相关研究，同时也呼吁保肝药的规范使用。继美国之后，他在国内创建了全球第二个专注于药物性肝损伤的专业网络平台，牵头或参与制定了多部中国或国际性的药物性肝损伤诊疗指南，以及针对血液、肿瘤等领域药物性肝损伤管理的专家共识。

但他认为，这些都谈不上成果，“该领域的研究挑战巨大，从预防到诊断和治疗都非常复杂，社会公众甚至部分医务人员对药物性肝损伤的问题仍然没有足够的重视。”

药物性肝损伤不容忽视

迄今为止，无论是对药物性肝损伤的发病机制、风险因素、预测预后，还是诊断的生物标志物、临床诊断和有效干预方面，都有大量未被满足的临床需求。

茅益民告诉“医学界”，我国药物性肝损伤的研究起步比国际上其他国家晚，可投入的资源也有限。

在药物性肝损伤领域，欧美国家起步较早。西班牙早在上世纪90年代就建立了药物性肝损伤协作网络；2003 年，美国创立药物性肝损伤协作网络，并在次年启动前瞻性研究，并与2012年建立全球首个专注于药物性肝损伤的专业网站，建立了集临床信息和生物样本于一体的资源库，开展了一系列的临床和转化研究。

90年代初，刚工作那会，茅益民所在的仁济医院消化科病房，近一半的病人都是肝硬化，而且都是失代偿的，病房里几乎每周都会上演抢救和治疗食管胃底静脉曲张消化道大出血、肝性脑病、大腹水的忙碌场景。

“这些肝硬化大多是由乙肝引起，有的病人会发展为肝癌”，他介绍，但那时受制于医疗条件，国内当时并没有特别有效的治疗手段和抗病毒药物。

1996年，情况发生了好转。茅益民被安排跟着曾民德教授（时任上海市消化疾病研究所肝病研究室主任、卫生部消化及抗肝炎药品评审委员会委员）承担起一款抗病毒新药“拉米夫定”的临床试验，1999年，拉米夫定被正式批准上市。这是首个针对乙肝的抗病毒药，乙肝患者的预后得到极大改善。

与此同时，茅益民也在无意中正式踏入了新药临床试验领域，先后承担了二百余项消化和肝病的新药临床试验，并和曾教授一起创建了仁济医院的国家药物临床研究机构。

茅益民（右二）早年与国外同行交流

“导致新药研发失败的一个主要原因是药物引起的肝损伤，你的平台是做肝病的，是否关注下”，在2012年科技部 “重大新药创制”重大专项的答辩会上，总师桑国卫院士对茅益民说。“所以我是在承担科技部重大专项课题时，受到桑院士的启发和指导后开始关注药物性肝损伤领域的。”茅益民回忆到。

药物性肝损伤是最常见的药物不良反应，也是当前急性肝损伤最常见的病因之一，严重者可导致急性肝衰竭甚至死亡。目前已知有上千种药物能导致肝损伤，比如含有对乙酰氨基酚的感冒药。

对于茅益民来说，在一个近乎空白的领域中从零开始既是挑战，也是机遇。“虽然我国肝病研究力量与实际投入较弱，但病人基数庞大，开展相关研究有很好的基础。”

2014年，由茅益民牵头搭建的专业网络平台“HepaTox”网站正式成立，包括药物信息、专业术语、行业资源等七大版块，向公众和专业医护人员传递药物性肝损伤知识，也为肝病专业人士开展针对性的临床和转化研究提供技术平台。

2014年，茅益民（左三）出席中美药物性肝损伤论坛暨中国HepaTox发布会

基于该网络平台，茅益民团队迅速启动了国内迄今最大规模药物性肝损伤流行病学的回顾性研究，由全国31个省市的303家综合性和专科医院参与，纳入了25927个住院患者病例。

结果显示：中国普通人群中药物性肝损伤的年发生率估算为23.80/10万，高于欧美等国。在我国引起药物性肝损伤的药物中，中草药和膳食补充剂约占26.81%，剩余的超过70%由各种西药引起，其中，最主要的是抗结核与抗肿瘤药。

“爱用中药的华南和西南地区，药物性肝损伤的诊断率比其他地区更高。”这一结论在当时引起了不少争议，出现了大量针对中草药肝脏安全性的不同声音。

“一再强调中药安全无毒是片面的，过分夸大也不合适。事实上，剩下70%以上的原因是由各类西药导致的药物性肝损伤，但很少看到有人去‘黑’西药。”

茅益民进一步解释称，公众对西药引起包括肝损伤在内的不良反应的认知度相对较高，大家都知道药物会有不良反应，而且说明书上也都标识清楚，以提醒用药者。中药之所以容易引起争议，他认为恰恰说明公众对中药不良反应的认知度较低，属于认识上的误区。

极少给患者开保肝药

2015年10月，《中国药物性肝损伤诊疗指南》正式发布。

在基层解读时，茅益民总会碰到一些基层医生表达出同样的困惑：不敢给病人下“药物性肝损伤的书面诊断”，他解释称：“医生们害怕一旦下了这个诊断，患者会产生误读，认为是医生最开始用的药有问题，担心会发生医患纠纷。”

但茅益民通常会明确告知：如果临床上确认肝损伤的病因很大可能是药物，必须开具诊断。

他告诉“医学界”，如果医生当时不打“药物性肝损伤可能”的诊断，一旦发生医疗纠纷，在医疗事故的界定中会认定医生是漏诊。

茅益民教授

但在临床，想要及早诊断出药物性肝损伤并非易事，由于缺乏特异性临床表现和诊断标记物，药物性肝损伤的诊断没有“金标准”，目前仍以排他性诊断策略（排除引起肝损伤的其他可能病因）为主。

转氨酶异常升高是药物性肝损伤的显著标志之一，严重者还会产生肝衰竭等。我国临床主要靠保肝药来预防、缓解和治疗药物性肝损伤。

与大多数肝病医生相比，茅益民是个“异类”，他极少给病人开保肝药。“很多保肝药的循证医学证据并不充分，我并不主张对所有患者预防性使用保肝药。”

茅益民介绍，国外对于药物性肝损伤除了停药之外，没有其他有效措施。而在我国众多的保肝药中，异甘草酸镁在 2014 年获得国家药监局增加的适应症，是目前唯一获批用于治疗急性药物性肝损伤的药物。双环醇目前也在开展针对药物性肝损伤适应症的II/III期临床试验。

临床中，保肝药种类繁多，不合理使用现象非常普遍，甚至到了滥用的地步。茅益民曾接诊过一位来自江苏的患者，查询电子病历后发现，当地医院为其先后使用过十种保肝药。而在其他医院转来的患者中，同时服用两种、三种以上保肝药的情况更加比比皆是。

“保肝药作用机制相似，不建议联合用药，没有证据表明用5种保肝药比用3种对患者肝损伤的恢复更有益。”

面对药物性肝损伤病人，茅益民通常会根据各项指标和精神状态对病情作出预判，比如转氨酶如果超过300，胆红素不高没有黄疸，患者症状也不明显，大部分只需停药处理。

也有少数患者转氨酶显著升高并伴有黄疸， “这说明患者的肝损伤相对较严重，这时候，适当用一点保肝药也未尝不可，前提是医生对病人的病情变化要有分析判断的过程，不能动不动就用。”

“医学界”梳理发现，2015版《药物性肝损伤诊治指南》中明确要求：尚不推荐 2 种或以上抗炎保肝药物联用。在抗结核治疗等药物性肝损伤发生风险相对高的治疗中，目前也无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少其发生。

茅益民透露，目前正在对2015版指南进行更新，期望在明年发布的新版指南中，将在更新国内外研究进展的基础上，更好的指导药物性肝损伤的临床诊疗，当然，也包括保肝药的合理规范使用。

谈及近十年的“药肝”事业，茅益民也曾产生过困惑，“诊断复杂还没有特别有效的治疗药物”，但也因如此，“这项研究才值得继续投入”。

未来，他希望，药物的肝脏安全性，需要从国家战略层面提高认识，建立中国药物肝脏安全性的警戒体系，为政府和临床决策提供依据，依赖于大量临床和转化的科学研究。

来源：医学界

责编：田栋梁

校对：臧恒佳

制版：舒茜

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