这种抑酸药物是如何发挥作用的

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快速抑酸，PPI做不到的，它做到了！

Key point

10%~15%的反流性食管炎（RE）患者质子泵抑制剂（PPI）治疗8周后未能达到完全愈合[1]，即使继续使用PPI的初始治疗剂量，15%~23%的洛杉矶A级和B级患者和24%~41%的C级和D级患者在开始维持治疗后的6个月内复发[2]；PPI治疗的标准剂量（每日1次时）仍有症状（尤其夜间症状）[3]。

如何解RE治疗之困，唯有创新的突破疗法方能“解忧”。

RE的初始治疗目标尚未实现

RE是常见的消化系统疾病，我国RE患病率约为6.4%，其中28.8%的RE患者伴有烧心、反酸等不适症状，严重影响患者的生活质量[4]。

国内外权威指南均把症状缓解和黏膜愈合作为RE治疗的重要目标，PPI作为一线抑酸药物为患者带来获益。然而，PPI抑酸不足仍是当前RE治疗不能满足临床需求的原因之一[5,6]。

质子泵，抑制胃酸分泌的重要靶点

胃酸主要由胃黏膜中的壁细胞分泌，壁细胞受到刺激时（如进食），从静息状态转化为活化状态，含有H+/K+-ATP酶的管状囊泡向壁细胞顶部质膜转移、融合，在显著的浓度梯度下交换H+，生成K+离子。这是胃酸分泌的最后一步。当刺激停止后，H+/K+-ATP酶和壁细胞又重新回到静息状态，酸分泌停止[7,8]。

图1：壁细胞中的分泌胃酸的基本过程模式图

PPI因何抑酸不足？

PPI已成为全球应用最广泛的抑酸药物，也是目前临床上治疗RE的重要药物。

所有PPI都是高度选择性，并需在壁细胞的分泌小管的强酸性环境中（pH值1.0）集中（壁细胞胞浆中的pH为7，难以解离）。一旦PPI处于酸性环境中，非活性苯并咪唑就会转化为阳离子磺酰胺，然后与活化态的H+/K+-ATP酶结合，防止胃酸生成[9]。

图2：PPI的作用机制

然而，需要认识到PPI给药后不会马上发挥抑酸作用，因为这些药物需要时间在分泌小管中积聚并抑制H+/K+-ATP酶。而且为了达到最大抑酸效果，需在餐前30min服用PPI，因此，PPI显示出最大药效对食物摄入的依赖性[9-11]。

鉴于PPI是不可逆地结合H+/K+-ATP酶，必须产生新的酶以继续胃酸分泌。随着新的H+/K+-ATP酶不断生成，通常一种PPI的单剂量无法阻止所有的酸分泌。

PPI的作用持续时间与二硫键-酶复合物半衰期有关，半衰期较短（大部分PPI的半衰期为0.5-2h）[11]，因此，不能解决夜间酸分泌的问题[12]。

另外，PPI在酸环境中不稳定，对酸性环境非常敏感，需要一层肠衣保护[13]等局限性，使其治疗酸相关疾病存在诸多不足。因此，从全新的角度去探索不同于传统PPI抑酸机制的新型疗法，具有重要的现实意义。

调研问题：

P-CAB的抑酸机制有何独特之处？

H+/K+-ATP酶参与胃酸分泌的最终环节，在胃酸分泌过程中涉及H+/K+-ATP酶E1构象和E2构象之间的变化，在E1构象时携带H+泌出壁细胞，E2构象时携带K+进入壁细胞，通过E1和E2的周期性变化从而完成胃酸分泌过程[14]。

钾离子可调节H+/K+-ATP酶E1和E2之间周期性的构象变化，为新药研发提供靶点。

作为目前唯一在中国上市的钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），伏诺拉生通过以K+竞争性、可逆性的方式与磷酸化E2型H+/K+-ATP酶以非共价键（氢键和离子键）的形式结合，从而抑制H+/K+-ATP酶[15-17]。值得注意的是，它不仅可以抑制活化状态的H+/K+-ATP酶，也可以抑制静息态的H+/K+-ATP酶。

图3：P-CAB抑酸机制图解（P-CAB free：不加伏诺拉生；+Vonoprazan：加伏诺拉生.）Gastric Lumen：胃腔；Membrane：胃壁细胞细胞膜；Cation-binding sites：阳离子结合位点；Cytoplasm：壁细胞细胞质；Conduit for cations：阳离子通道

由于伏诺拉生具有的四大药学特点，使其开启了抑酸治疗的新时代。

无需酸激活，且酸稳定性好

伏诺拉生不属于前体药物，不需要激活即可通过离子形式与H+/K+-ATP酶结合。

与PPI相比，伏诺拉生的酸稳定性更好，其在胃酸环境中至少可以稳定存在8h（酸性环境下，2、4、6、8 h伏诺拉生的残留率分别为99.2%、98.3%、97.2%和96%）[16]。因此，伏诺拉生不需要制成肠溶制剂即可发挥持久抑酸作用。

酸性解离常数（pKa）高达9.3

目前已上市PPI的pKa均在3.83~4.53之间，而伏诺拉生的pKa高达9.3[18]。

更高的pKa值使伏诺拉生一旦暴露在酸环境中，便能够立即发生离子化并迅速聚集在酸性分泌小管中，抑制H+/K+-ATP酶的构象改变，进而阻断H+和K+交换，抑制胃酸分泌。

与H+/K+-ATP酶亲和力高

PPI将pH升高的同时，活性明显减弱，具有自限性。而伏诺拉生与H+/K+-ATP酶结合不受周围酸环境影响，中性pH条件下对酶活性的抑制作用几乎与弱酸性条件下相同[pH=6.5时，半数抑制浓度（IC50）=0.019；pH=7.5时，IC50=0.028][19]。

同时抑制两种状态的H+/K+-ATP酶

PPI仅能与活性泵结合，对静息泵不产生作用，这导致在治疗间歇期，没有受到影响的静息泵重新进入到分泌膜中转化成活性泵，抑酸作用很快被抵消，因此，PPI的抑酸起效慢，必须在连续给药3~4天，将活性泵逐渐消耗后，抑酸作用才能达到最大。

而伏诺拉生能够同时结合静息泵和活性泵，这就可以大大地削弱在治疗间歇期，因为静息泵重新进入到分泌膜中转化成活性泵，对抑酸作用产生的抵消，这也是为什么伏诺拉生在给药的第一天就能快速达到抑酸峰值，也能够很好的解释伏诺拉生对夜间酸分泌的良好作用。

药动学优势明显，P-CAB在各种“环境”下均有亮眼表现

伏诺拉生口服吸收迅速，在所有剂量水平下，伏诺拉生人体内的血药浓度达峰时间（tmax）<2h，半衰期最长达9h，且给药24h后，在胃组织中仍持续存在[20]。其次，伏诺拉生不需要食物激活，也不受饮食影响。再者，伏诺拉生主要经CYP3A4代谢，不受CYP2C19基因多态性影响[21]。最后，值得注意的是，伏诺拉生服药为1日1次，无需餐前服用，便利性好，可提高患者服药依从性[2]。

表1：伏诺拉生与PPI类药物的药学差异总结

划重点！是钾离子竞争性酸阻滞剂，不是钾通道阻断剂

伏诺拉生在胃壁细胞中抑制H+/K+-ATP酶的IC50为19.3 nmol/L（8.9 ng/ml），而抑制钾离子通道和Na+/K+-ATP酶的IC50分别为4.8μg/ml和超过10000 nmol/L（pH7.5），是抑制H+/K+-ATP酶IC50的500多倍[22]。因此，伏诺拉生不是钾通道阻断剂，而只是以钾离子竞争的方式与H+/K+-ATP酶结合的新型抑酸药物，安全性良好。

一项亚洲III期研究探讨了伏诺拉生的安全性，研究发现，伏诺拉生治疗期间不良事件（TEAE）发生率与兰索拉唑相似，且近80%的TEAE为轻度[23]。

提升药物可及性，让医生的治疗水平最大化

医保政策是我国的基本国策之一，纳入医保目录的药物一定是最大程度的让百姓获益。由于伏诺拉生独特的药理学特点，起效迅速且持久抑酸，进而可加速食管黏膜愈合，缩短RE治疗疗程至4周[24]，因此具有较高的经济性。来自日本的一项RE初始治疗的药物经济学研究显示，与兰索拉唑相比，伏诺拉生平均一年可减少1.5次就诊，减少49天用药时间，节约2901日元的用药费用，对于RE是更具性价比的优选方案[25]。

可见，与PPI相比，P-CAB伏诺拉生自带抑酸“好基因”，可为RE患者从临床、经济等多个维度带来获益。期待伏诺拉生能够早日进入我国医保，成为医生手中更加有力的“武器”，惠及更多中国患者。

参考文献：

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