治疗青少年脑肿瘤：局部注射HER2特异性的CAR（T细胞）

撰文 | Dr.Lyo

责编 | 翊竑

#青少年脑肿瘤#

嵌合抗原受体T（chimeric antigen receptor modified T，CAR-T）细胞疗法已证明对血液系统恶性肿瘤具有临床疗效，但CAR-T细胞在儿童中枢神经系统肿瘤中的应用仍在探索。HER2因为在正常中枢神经系统组织中不表达、而在多种中枢神经系统肿瘤中表达，因此成为了治疗中枢神经系统肿瘤的一个具有吸引力的靶点。抗HER2的单克隆抗体，如赫赛汀（Herceptin），已在临床上成功治疗多种HER2阳性类型的肿瘤，例如HER2阳性乳腺癌。

然而，相对于乳腺癌而言，中枢神经系统肿瘤HER2表达较低，且同时因为血脑屏障的存在，限制了针对中枢神经系统肿瘤的HER2靶向抗体的应用，这使得科研人员开始着手研究直接输注到中枢神经系统肿瘤部位的细胞治疗。

近日，美国西雅图儿童研究所Ben Towne儿童癌症研究中心的Nicholas A. Vitanza教授（通讯作者兼第一作者）在Nature Medicine上发表了文章（题：Locoregional infusion of HER2-specific CAR T cells in children and young adults with recurrent or refractory CNS tumors: an interim analysis），公布了该课题组开发的包含中等长度CAR间隔序列（spacer）的HER2特异性CAR-T细胞的临床前和I期临床实验的结果。

间隔序列（Spacer）是用来连接单链抗体（scFV）和跨膜区域（TM）的一段非抗原结合的细胞外结构域，一段优秀的spacer可以让scFV非常灵活，帮助其更有效地结合到它的受体上。之前的研究证明CAR的活性也受到Spacer长度的影响。本研究中，研究人员分别创造了短、中、长三种不同长度spacer的HER2抗原特异性CAR-T 细胞。他们首先在D283和Med411FH (HER2阳性) 以及D341Med（HER2阴性）的神经肿瘤细胞系中，检测到短中长三种HER2CART细胞对于HER2阳性的神经肿瘤细胞都具有显著的特异性，且产生大量的IFNγ，TNFα等细胞因子。

之后，研究人员将短中长spacer三种HER2CAR-T注射到小鼠颅内原位移植的胶质瘤中。两周后，注射中等长度spacer的HER2特异性CAR-T组（M spacer HER2特异性 CAR-T 细胞）小鼠颅内肿瘤完全消失，90天内小鼠生存率达100%，效果显著优于其他两种spacer CAR-T组及对照组。

鉴于上述研究结果，研究人员开始了针对包含中等长度spacer的HER2特异性CAR-T细胞治疗儿童脑胶质瘤的I期临床试验。该试验的主要终点为评估可行性、安全性和耐受性；次要终点为评估CAR-T细胞的分布和疾病反应。

本次临床实验共招募3名难治及复发性脑胶质瘤青少年患者，且曲妥珠单抗耐受，分别从其外周血分离CD4+ and CD8+ T细胞，并在体外扩增后通过慢病毒转染过表达M-spacer HER2 CAR，之后通过中枢神经系统导管向病人肿瘤部位或脑室回输。三名患者总共接受了24次CAR-T细胞注射，其中12次为1×107个细胞、12次为2.5×107个细胞。所有患者均未出现剂量限制性毒性。可能或肯定与CAR-T细胞输注相关的不良事件为头痛、脊髓转移部位疼痛和基线神经功能一过性缺失。全程未在病人的脑脊液和外周血中检测出CAR-T细胞，却在病人的脑脊液中检测出大量的细胞因子，其中CXCL10和CCL2上升最为明显。这说明所有三名患者在输注CAR-T细胞后均表现出中枢神经系统局部的炎症反应。磁共振成像也显示三名患者颅内肿瘤部位在输注CAR-T细胞后出现水肿，但未出现颅内出血和脑疝。

综上所述，该课题组设计的M-spacer HER2 CAR-T细胞对于小鼠脑胶质移植瘤有显著的治疗效果。在I期临床实验中，三名患者对于这项CAR-T细胞疗法均可耐受，未出现严重不良反应。但最终这三名患者的脑肿瘤并没出现临床缓解。作者也提到他们正在开发两款靶向EGFR和B7-H3的CAR-T细胞，相关结果请待后续报道。美国西雅图儿童研究所Ben Towne儿童癌症研究中心的Nicholas A. Vitanza教授为本文通讯作者兼第一作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-021-01404-8

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