反复感染的溃疡性结肠炎患者（治疗方案该如何决策）
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1例溃疡性结肠炎合并反复感染患者，在激素治疗效果不佳的情况下，给予维得利珠单抗升级治疗方案，最后患者达到临床缓解，内镜改善明显。
溃疡性结肠炎（UC）是一种原因不明的慢性直肠和结肠炎症性疾病，与克罗恩病（CD）统称为炎症性肠病（IBD）。UC具有病程漫长、急性暴发型病死率高、慢性持续型癌变率高、易反复发作、治愈难度大等特点[1]，发病率在我国呈逐年增长趋势[2]，被世界卫生组织列为现代难治病之一。
目前UC的主要治疗药物包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂以及生物制剂等[3]。然而糖皮质激素、免疫抑制剂等药物的单独或联合治疗可能改变患者的免疫状态，从而会带来相应的问题，特别是增加了机会性感染的风险[4]。
2020年，肠道选择性生物制剂维得利珠单抗在中国上市，为IBD患者带来了全新治疗体验。本期我们邀请河北医科大学第二医院宋佳医生分享了1个经典案例，看看维得利珠单抗在反复感染的UC患者中疗效和安全性如何。
作者简介
宋佳
河北医科大学第二医院东院区消化内科，主治医师
中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会炎症性肠病专家委员会青年委员
河北省炎症性肠病联盟第一届专业委员会第一届委员
河北省医学会内科学分会第七届青年学组委
经典案例
患者男，24岁，因“腹痛、腹泻、排黏液脓血便50天”入院治疗。
2020-08-27第1次入院
现病史：
50天前，全腹痛，阵发性绞痛，脐周为著，每日排黏液脓血便5-7次，有腹痛-便意-便后缓解规律，无发热，伴恶心、呕吐，伴反酸、烧心，当地查肠镜示结肠炎性改变，诊断为UC；给予患者美沙拉嗪肠溶片1g 3次/日，治疗30余天，效果不佳。
10天前，咽痛，偶有咳嗽，间断发热，体温波动于37.0℃-38.6℃，无发冷、寒战，物理降温体温可降至正常，无咳痰，无鼻塞、流鼻涕，经治疗患者腹泻、发热症状无明显缓解，为进一步诊治收入我科。
既往史、个人史、家族史：无特殊
查体：
T 36.3℃，P 94次/分，R 20次/分，BP 105/75mmHg。神清，结膜无苍白，咽部红肿，双侧扁桃体不大。腹平坦，上腹及脐周压痛，无反跳痛及肌紧张，肝脾未触及，叩鼓音，移动性浊音阴性，肠鸣音正常存在，双下肢无水肿。
辅助检查：
表1：辅助检查结果
电子肠镜检查：
示升结肠、横结肠、降结肠黏膜弥漫性充血水肿、糜烂，可见脓性分泌物覆盖，血管纹理消失，并可见多发大小不等的的不规则溃疡，部分溃疡深大；乙状结肠弥漫性充血水肿、糜烂及多发不规则的浅溃疡；直肠黏膜充血、水肿，可见多发点片状红斑。改良的Mayo评分系统：3分；UC内镜下严重度指数（UCEIS）：7分。
图1：电子肠镜检查结果
临床诊断：
UC（慢性复发型 广泛结肠活动期 重度）；艰难梭菌感染；肺部鲍曼不动菌感染；流感病毒感染；潜伏结核感染；前列腺炎；慢性非萎缩性胃炎；左肾结石。
治疗经过：
患者应用美沙拉嗪40余天效果不佳，给予哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗肺炎、磷酸奥司他韦治疗流感病毒感染，盐酸万古霉素、甲硝唑治疗艰难梭菌感染，患者r干扰素阳性，考虑存在潜伏结核感染，在给予利福平、异烟肼预防性抗结核治疗的基础上，2020-09-09加用甲泼尼龙琥珀酸钠抗炎治疗。
应用激素后患者每日排黄色成形便1次，含少量脓血，约占2%，无发热，无咳嗽、咳痰，于2020-9-16出院。
2020-09-23第2次入院
现病史：
入院前2天进食牛奶和鱼汤后排2次黄色糊状大便，含大量脓血，约占90%，伴脐周隐痛，排便后腹痛缓解，偶有咳嗽、咳痰，无发热，无恶心、呕吐，再次入院。查体无明显阳性体征。
辅助检查：
表2：辅助检查结果
电子肠镜检查：
示升结肠中段以远黏膜弥漫性充血水肿、糜烂，表面覆脓性分泌物，并可见浅溃疡形成，血管纹理模糊，较上次检查减轻；直肠黏膜充血、水肿、糜烂，可见点片状红斑，血管纹理模糊。改良的Mayo评分系统：3分；UCEIS：6分。
图2：电子肠镜检查结果
治疗经过：
醋酸泼尼松片40mg 1次/日，5mg 1次/晚；美沙拉嗪秦肠溶片、灌肠液；利福平片、异烟肼片；据药敏给予患者头孢哌酮钠/舒巴坦钠抗感染，更昔洛韦抗EB病毒感染。
患者每日排黄色成形便1次，无脓血，无发热，无咳嗽、咳痰，EBV-DNA＜400 copies/mL，于2020-10-13出院。
2021-01-04入院复查电子肠镜：
醋酸泼尼松片减至5mg，大便每日1次，可见少量脓血，复查电子肠镜可见横结肠脾曲及降结肠病变仍较重，改良的Mayo评分系统：3分；UCEIS评分：6分。遂将患者收入院进一步完善相关检查。
图4：电子肠镜检查复查结果
进一步治疗：
患者应用美沙拉嗪半年，激素4个月，肠道病变仍较重，建议患者升级治疗。
给予维得利珠单抗300mg治疗（于2021-01-08、2021-1-22、2021-02-19、2021-04-16分别静脉输注4针），继续口服美沙拉嗪肠溶片联合灌肠，利福平片、异烟肼片6个月停用，辅以双歧杆菌三联活检肠溶胶囊调节肠道菌群。患者大便每日1次，为黄色成型便，无脓血。
表3：实验室指标检查结果
2021-04-15复查电子肠镜：
升结肠、横结肠可见多发白色瘢痕形成及多发炎性息肉，降结肠、乙状结肠及直肠黏膜水肿，可见多发点片状红斑及散在小片状糜烂，血管纹理欠清晰；改良的Mayo评分系统：1-2分；UCEIS：2分。
图3：电子肠镜检查复查结果
治疗及病情转化：
口服美沙拉嗪肠溶片1.0g 3/日，2021-05-24再次出现咳嗽、咳痰，为黄痰、量多，无咯血，无胸闷、气短，无发热，大便无变化，于当地行肺CT提示右肺下叶多发微小结节，先后口服头孢及输液（头孢他啶、炎琥宁、氨溴索）5天，咳嗽、咳痰较前好转，就诊与我院呼吸内科。
辅助检查：
常规提示：WBC 14.57×109/L，NE% 72.78%，MON% 7.63%，EO% 1.49%。
尿常规正常，便常规提示隐血阳性。
HSCRP 43.2 mg/L，ESR 36 mm/h。
肺炎支原体抗体IgM阴性，抗链球菌溶血素O＜25 IU/mL，痰涂片提示革兰阴性杆菌。
艰难梭菌抗原阳性，毒素阴性。
复查肺CT较前无变化，鼻窦CT示双侧上颌窦及右侧蝶窦少许炎症。
治疗经过：
考虑支气管炎、鼻窦炎，给予头孢甲肟联合莫西沙星抗感染治疗，咳嗽、咳痰好转，复查血常规示WBC10.95×109/L，NE% 65.7%。于2021-06-21、2021-08-17输注第5程、第6程维得利珠单抗治疗。
案例总结
这是一例UC合并反复感染且激素依赖的患者病例。患者第一次入院后进行抗感染、抗病毒、抗结核治疗同时，给予加用甲泼尼龙琥珀酸钠治疗，患者大便减至每日1次，含少量脓血，体温逐渐恢复正常出院。后因进食不当脓血便加重，第二次入院。入院后查痰培养鲍曼不动、肺炎克雷伯，流感病毒阳性，EBV阳性，抗感染、抗病毒治疗，肠镜较前减轻，继续应用激素治疗。但当后续激素减量至5mg时，再次出现脓血便，复查肠镜横结肠、降结肠病变仍较重。再次入院完善相关检查，除外感染后给予维得利珠单抗升级治疗方案，最后患者治疗后达到临床缓解。
专家简介
王邦茂
医学博士、主任医师、二级教授、博士生导师
天津医科大学总医院内科/消化科主任
天津市消化疾病研究所所长
天津市消化病重点实验室主任
天津市卫计委消化病质量控质中心主仼
天津市医学会消化内镜学会主委
天津市医师协会和抗癌协会副会长
国家和天津市重点临床消化专科负责人
中国消化医师协会和内镜医师协会常委
中华医学会消化学会委员食管学组副组长
海协会消化病分会常委
中华医学会消化内镜分会常委胃病协作组组长
《中华消化内镜杂志》、《中华消化杂志》、《中华胰腺杂志》、《中华内科杂志》等杂志编
专家点评
本例UC患者合并反复感染，是临床上非常棘手的问题。在激素依赖，治疗效果不佳的情况下，选择给予维得利珠单抗升级治疗方案，最终使得患者达到临床缓解，内镜较前改善明显。
自50多年前报道口服氢化可的松可有效治疗IBD以来，糖皮质激素已成为IBD的重要传统治疗药物之一，其可快速诱导缓解肠道炎症，然而近年来研究表明，糖皮质激素治疗无法长期维持炎症缓解，且激素依赖和毒副作用（如肥胖、痤疮、糖尿病、情绪问题、增加骨质疏松风险等）也使糖皮质激素在临床上的应用受到限制[5,6]。
2020年发表的中-重度UC患者治疗路径[7]指出，对于激素依赖型UC患者，应使用硫唑嘌呤（AZA）/6-巯基嘌呤（6-MP）、维得利珠单抗或托法替尼、肿瘤坏死因子抑制剂（最好与AZA/6-MP联合使用）治疗。
其中，维得利珠单抗是一种新型整合素拮抗剂，不同于以往的系统性生物制剂，作为目前唯一的肠道选择性生物制剂，具有全新的作用机制。疗效方面，目前的临床研究和真实世界证据均显示维得利珠单抗治疗UC可以达到长期的临床缓解和黏膜愈合；安全性方面，针对维得利珠单抗上市后4年全球范围内的安全性调查报告显示，维得利珠单抗具有与安慰剂相当的安全性和很低的免疫原性，与严重感染或机会性感染风险增加无关；应用维得利珠单抗治疗的IBD患者恶性肿瘤的发生率与通常情况下IBD患者的发生率相当[8]。由此可见，维得利珠单抗疗效、安全性兼顾，是UC患者治疗的更优选择。
此外，在IBD患者的激素、免疫抑制剂、生物制剂治疗中，应当重视乙型肝炎病毒感染再激活的问题。本例患者的治疗也提示我们在临床实践中对反复感染的UC患者进行治疗时，需要特别注意在治疗的过程中对患者进行密切的监测，根据患者的个体化情况及时调整用药方案，从而使患者的获益最大化。
参考文献：
[1]Devendra D,et al.World J Gastroenterol.2015,21(12):3644–3649.
[2]Wang YF,et al.J Dig Dis.2010,11(2):76-82
[3]孙中美，等.辽宁中医药大学学报.2018;20(11):171-175.
[4]中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.中国实用内科杂志.2017;37(4):303-316.
[5]杨晓娣,朱水津,盛露露,等.胃肠病学.2011;16(12):755-758.
[6]Harrison N,Humes R,Singla M.Am J Gastroenterol.2021 Sep 1;116(9):1819-1821.
[7]Burri E.a,Maillard M.H,et al.Digestion.2020;101(suppl 1):2–15.
[8]周青扬,钱家鸣.中华消化杂志,2020,40(02):141-144.
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