陈忠教授团队在研究小儿热惊厥治疗的策略方面取得新成果

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近期，我校校长陈忠教授团队在研究小儿热惊厥治疗的策略方面取得新成果。该研究针对小儿热惊厥发作时体温升高的病理学特征，利用药理学、分子生物学结合材料学的学科交叉优势，通过将Caspase-1小分子抑制剂CZL80高效负载在热敏胶束给药系统中，运用热敏胶束高温解散的特点，在热惊厥发作时触发药物释放进行及时治疗，为小儿热惊厥的高效治疗提供了一种新策略。团队在Springer Nature旗下Signal Transduction and Targeted Therapy杂志在线发表了题为“Thermo-sensitive micelles extend therapeutic potential for febrile seizures”的研究论文。

小儿热惊厥是由高热引起的发作性疾病，是婴幼儿时期最为常见的疾病类型。反复的热惊厥发作不仅会对婴幼儿造成脑部损伤和认知障碍，影响其学习和记忆能力，它还会增加成年后癫痫患病的风险，诱发难治性癫痫。目前，仍没有合适的药物治疗策略来实现热惊厥的安全有效的治疗。因此，解析小儿热惊厥的发病机制并找寻热惊厥治疗的潜在药物靶点具有重要意义。

神经炎症信号通路，特别是Caspase-1-IL-1β通路，与惊厥、癫痫等发作性疾病密切相关。在前期研究中，课题组基于Caspase-1结构虚拟对接，筛选了一种新型Caspase-1小分子抑制剂CZL80，它可以显著性减少热惊厥发作次数并降低热惊厥诱发的成年癫痫易感性，对难治性癫痫发作也有很好的治疗效果（Br. J. Pharmacol., 2020; Ann. Neurol., 2021）。但是CZL80在体内代谢速度较快，消除半衰期较短，限制了其治疗的有效时间窗。通过设计刺激响应型智能药物递送系统可以针对不同疾病发作的病理学特征，快速提高局部药物浓度，达到降低药物毒副作用、提高药物治疗指数的目的。例如，课题组前期也针对癫痫发作时异常放电的特征，设计了一种电场敏感的纳米水凝胶给药系统，可用于抗癫痫药物的靶向递送和响应释放，提高治疗的有效性（Angew. Chem. Int. Ed., 2014; Neurotherapeutics, 2016）。本研究针对小儿热惊厥发作时体温升高的病理学特征，首次报道了一种温度敏感的胶束给药系统用于抗惊厥药物的治疗，延长了热惊厥药物治疗的时间窗，为该类疾病的药物治疗提供了一种新策略。

本研究首先以出生8天的小鼠为动物模型，通过高温诱导热惊厥模型证明了动物不同环境温度诱导的热惊厥发作时，体温均高于39℃的特征。基于此，本课题设计了一种基于聚乙二醇-g-聚丙烯酰胺-丙烯腈的嵌段共聚物p(AAm-co-AN)-PEG，通过调节丙烯酰胺和丙烯腈单体的比例来调控聚合物的最高临界溶液温度为39℃。当温度升高至39℃以上时，胶束发生解散并快速释放出抗炎药物分子CZL80。在动物热惊厥模型中，载药胶束可以延长首次热惊厥发作的潜时、提高发作阈值，并降低发作几率，同时对热惊厥反复发作、不同时程的发作也能有抑制作用，拓宽了药物的治疗时间窗。进一步，研究通过Caspase-1-/-转基因动物模型结合酶活性测定，证明了该胶束给药系统的抗热惊厥作用与Caspase-1靶标的相关性机制。最后，血常规检测和免疫组化等实验表明其在中枢治疗的安全性。研究结果表明CZL80负载的胶束给药系统是一种潜在的预防与治疗措施，有望实现热惊厥的安全、高效治疗。

该研究论文第一作者为我校副研究员吴迪博士，浙江大学唐杨顺博士和李伟硕博士为论文共同第一作者。我校陈忠教授和汪仪研究员为本文的共同通讯作者。本研究也得到了浙江大学药学院杜永忠教授等专家的大力支持和帮助。

▲浙江省神经药理学与转化研

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来源：浙江省神经药理学与转化研究重点实验室

编辑：叶小静

责编：史晓琼

审核：金鑫俊

终审：金聪伟

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