《科学》子刊揭示抗抑郁药在肿瘤治疗中的潜力

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在人体中，有一种被称为5-羟色胺（5-HT，又名血清素）的神经递质，对身体健康起重要作用。大脑中低水平的5-HT通常会导致抑郁，同时，5-HT还与肿瘤的发生、发展密切相关。那么，能否在广泛用于抗抑郁症的药物中，进一步挖掘其在癌症中的治疗潜力？近期，一项发表在《科学》子刊Science Translational Medicine上的研究给出了肯定答案。

在这项研究中，来自瑞士苏黎世大学（UZH）和苏黎世大学医院（USZ）的研究人员发现，5-HT通过双重免疫抑制作用来促进肿瘤生长，一方面它可以阻碍肿瘤相关CD8+ T 细胞的增殖和功能，另一方面还能上调PD-L1的表达。而5-HT再摄取抑制剂不仅能改善肿瘤治疗，与PD-1免疫检查点抑制剂相结合时还能增强治疗效果，并有利于长期控制肿瘤。研究人员认为，这将有助于开发新的联合疗法，下一步他们将在人体临床试验中进一步验证。

截图来源：参考资料[2]

在介绍这项研究之前，我们先来了解5-HT在人体内的代谢过程。人体内95%的外周5-HT是由色氨酸经色氨酸羟化酶1（Tph1）催化所产生。5-HT合成后，绝大部分被释放入血进入循环系统，循环系统中游离的5-HT被血小板摄取并储存在血小板致密颗粒中，这部分5-HT对机体的正常凝血和伤口的恢复起重要作用。

不过，5-HT在肿瘤中扮演的角色可并不“友好”。科学家们已经知道，在恶性肿瘤患者的外周血中，血小板数量增加并聚集，进而释放大量5-HT，加上肿瘤细胞、免疫细胞亦可释放部分5-HT，造成患者体内5-HT水平升高。高浓度的5-HT不仅促进多种类型肿瘤的增殖、侵袭，还会诱导血管形成，而低浓度的5-HT则通过减少肿瘤的血液供应而抑制肿瘤生长。尽管如此，5-HT与肿瘤生长背后仍然有很多潜在机制未被明确。

在这项研究中，研究人员利用外周5-HT缺陷（Tph1-/-）的结直肠癌和胰腺癌小鼠模型设计了一系列实验。结果发现，与野生型小鼠相比，5-HT缺乏的小鼠胰腺癌和结肠直肠癌的生长减少，存活率得以提高。进一步的机制研究证明，5-HT通过上调PD-L1的表达，阻碍肿瘤微环境中CD8+T细胞的聚集和功能，从而促进肿瘤生长。

在肿瘤微环境中，PD-L1表达水平的上调，会抑制人体自然的抗肿瘤免疫反应，使得肿瘤“逃逸”人体免疫系统的识别和攻击。而CD8+T细胞是T细胞里最具毒性杀伤能力的一种细胞，对于抗肿瘤免疫反应至关重要。

▲抑制外周5-HT可阻止肿瘤生长并提高抗PD-1抗体疗效（图片来源：参考资料[2]）

研究人员进一步使用5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）类药物氟西汀、Tph1抑制剂telotristat ethyl，以此减少小鼠外周5-HT水平，并分别与PD-1抑制剂联用。结果表明，SSRIs或其他降低外周5-HT水平的药物，会降低小鼠胰腺癌和结直肠癌的生长，增加CD8+ T细胞的流入，并降低PD-L1的表达。同时，这类药物与PD-1免疫检查点抑制剂联用还可增强治疗效果，并触发了皮下接种同系结肠直肠和胰腺肿瘤的小鼠的长期肿瘤控制。

研究人员认为，这将有助于开发新的联合疗法，治疗对PD-1抑制剂等免疫治疗耐药的晚期腹部肿瘤如胰腺癌、结直肠癌等。

参考资料：

[1]Antidepressants inhibit cancer growth in mice.Retrieved Sep 28,2021.from https://www.eurekalert.org/news-releases/929762

[2] MARCEL ANDR SCHNEIDER et al.(2021)Attenuation of peripheral serotonin inhibits tumor growth and enhances immune checkpoint blockade therapy in murine tumor models. SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE.DOI: 10.1126/scitranslmed.abc8188

[3]李扬等（2019）.5-羟色胺及其受体在肿瘤发生发展中的作用.《国际肿瘤学杂志》DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-422X.2019.11.008

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