射血分数降低的心衰：图文详解药物治疗流程
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射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）是慢性心力衰竭的主要类型之一，长期规范的药物治疗是管理基石。2021ESC急慢性心衰管理指南强调，HFrEF的三个主要的治疗目标是：(i) 降低死亡率；(ii) 预防因心衰恶化而再次住院；(iii) 改善临床状态、功能能力和生活质量。
图1 HFrEF治疗流程（I类治疗指征）
备注：ACEI=血管紧张素转化酶抑制剂；ARNI=血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂；CRT-D=心脏再同步治疗-除颤；CRT-P=再同步治疗-心脏起搏；ICD=植入式心律转复除颤器；HFrEF=射血分数降低的心力衰竭；MRA=盐皮质激素受体拮抗剂。A=作为ACEI的替代；b=在适当的情况下。I级=绿色。IIa级=黄色。
药物治疗的一般原则
使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、β受体阻滞剂（BB）和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统已被证明可以提高HFrEF患者的生存率，降低心衰住院风险，并减轻患者的症状。这些药物是HFrEF患者药物治疗的基础。
ACEI/ARNI、β受体阻滞剂和MRA的三联疗法被推荐作为HFrEF的基础治疗，除非患者有禁忌证或者不能耐受。上述药物应该增加到临床试验中的剂量，如果不可行则增加到最大耐受剂量。2021ESC指南建议接受ACEI、β受体阻滞剂和MRA治疗后仍有症状的合适患者使用ARNI代替ACEI；ARNI可考虑代替ACEI作为一线治疗。血管紧张素受体阻滞剂（ARB）在对ACEI或ARNI不耐受的患者中仍有作用。
在ACEI/ARNI/β受体阻滞剂/MRA治疗基础上加用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）达格列净和恩格列净可降低HFrEF患者的心血管死亡和心衰恶化的风险。除非患者有禁忌证或不能耐受，否则建议所有已接受ACEI/ARNI、β受体阻滞剂和MRA治疗的HFrEF患者使用达格列净或恩格列净，无论是否患有糖尿病。
表1 HFrEF关键随机试验中，疾病缓解药物的循证剂量
备注：b.i.d. =每日两次；CR = 控释；o.d. = 每日一次；t.i.d. =每日三次；XL =缓释。对于有症状性低血压病史的患者，沙库巴曲/缬沙坦起始剂量可选择24/26 mg b.i.d。对于体重超过85kg的患者，卡维地洛最大剂量可予50 mg b.i.d。对于因肾功能异常或高钾血症需慎用螺内酯的患者，起始剂量可选12.5 mg。
推荐用于所有HFrEF患者的药物
表2 HFrEF、NYHA II-IV级患者的药物治疗
1.血管紧张素转换酶抑制剂
ACEI是第一类被证明可以降低HFrEF患者死亡率和发病率的药物。ACEI还可改善患者的症状。建议所有的HFrEF患者使用ACEI类药物，除非有禁忌证或者不能耐受。应滴定至最大耐受剂量。
2.β受体阻滞剂
β受体阻滞剂已被证明可以改善HFrEF患者的预后及症状。一旦症状性HFrEF诊断成立，就可以同时启用ACEI和β受体阻滞剂。没有证据支持在ACEI之前开始启用β受体阻滞剂，反之亦然。在临床稳定、血容量正常的患者中，应从低剂量开始启用β受体阻滞剂，并逐渐增至最大耐受剂量。对于入院的急性心力衰竭患者，一旦患者的血流动力学稳定，应谨慎地在医院开始使用β受体阻滞剂。
3.盐皮质激素受体拮抗剂
除了ACEI和β受体阻滞剂之外，推荐所有HFrEF患者使用盐皮质激素受体拮抗剂（MRA，螺内酯或依普利酮）以降低死亡率和心衰住院风险。MRA还能改善患者的症状。依普利酮对醛固酮阻滞特异性更高，因此较少导致男性乳房发育症。MRA用于肾功能受损或血清钾浓度>5.0 mmol/L的患者时，应谨慎。
4.血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂
沙库巴曲缬沙坦能够改善HFrEF患者的预后、生存质量及症状，此外还能减少患者对袢利尿剂的需求。对于尽管使用了上述最佳治疗仍有症状的HFrEF患者，建议门诊使用沙库巴曲缬沙坦代替ACEI或ARB。未使用过ACEI的初治（即新发）HFrEF患者，可考虑启动沙库巴曲缬沙坦（IIb，B）。开始使用沙库巴曲缬沙坦的患者应有足够的血压且eGFR≥30 mL/min/1.73 m2。ACEI治疗后的患者换用ARNI时需要有一个36小时的洗脱期，以降低血管性水肿风险。
5.钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂
对于HFrEF患者，无论糖尿病状态如何，除了最佳药物治疗（ACEI/ARNI、β受体阻滞剂和MRA）之外，推荐使用达格列净或恩格列净。SGLT2抑制剂的利尿/利钠特性可在减少充血方面提供额外的好处，并可减少患者对袢利尿剂的需求。
SGLT2抑制剂治疗可能会增加生殖器真菌感染复发的风险。开始SGLT2抑制剂治疗后eGFR可能出现小幅下降，这是可逆的，不应过早停药。
推荐或考虑使用的其他药物
表3 NYHA II-IV的HFrEF患者的其他治疗药物
1.利尿剂
推荐使用袢利尿剂来减轻HFrEF患者的充血体征和/或症状。袢利尿剂的利尿作用比噻嗪类利尿剂更强，作用时间更短，联合使用两类药物可以减少利尿剂抵抗，但是联合用药应谨慎以减少副作用。ARNI、MRA和SGLT2抑制剂也具有利尿作用。
利尿剂治疗的目的是以最低的利尿剂剂量达到并维持正常血容量。用药时需监测每日体重和充血症状/体征变化。血容量正常或不足的患者可减少或停用利尿剂。
2.血管紧张素II受体阻滞剂
因严重副作用不能耐受ACEI或ARNI的患者推荐使用ARB。在CHARM-Alternative研究中，坎地沙坦降低了先前因不耐受而未接受ACEI治疗患者的心血管死亡和心衰住院率。在Val-HeFT试验中，在常规治疗基础上加用缬沙坦减少了心衰住院治疗。
3.If通道抑制剂
伊伐布雷定通过抑制窦房结中的If通道来减慢心率，对窦性心律患者有效。对于LVEF≤35%、最近12个月内因心衰住院、窦性心律且心率≥70 b.p.m的症状性HFrEF患者，在循证治疗（ACEI或ARB、β受体阻滞剂和MRA）基础上，伊伐布雷定能够降低心血管死亡和心衰住院的复合终点发生率。此外，在使用伊伐布雷定之前，应开始β受体阻滞剂治疗或增加剂量以达到指南推荐/最大耐受剂量。
4.可溶性鸟苷酸环化酶受体刺激剂
VICTORIA研究评估了口服可溶性鸟苷酸环化酶受体刺激剂维立西呱在射血分数降低的慢性失代偿性心衰患者中的疗效和安全性。与安慰剂相比，维立西呱治疗组患者心血管死亡和心衰住院治疗主要终点发生率降低。因此，除了HFrEF标准治疗外，可考虑使用维立西呱，以降低心血管死亡和心衰住院风险。
5.心肌肌球蛋白激活剂
GALACTIC-HF研究评估了心脏肌球蛋白激活剂Omecamtiv mecarbil在HFrEF门诊和住院患者中的有效性和安全性，首次心衰和心血管死亡的主要终点风险降低了8%。目前该药尚未获批用于心衰治疗，未来除了HFrEF标准治疗外，还可以考虑使用Omecamtiv mecarbil来降低心血管死亡率和心衰住院风险。
6.地高辛
窦性心律的HFrEF患者，考虑使用地高辛以降低住院风险。在DIG试验中，地高辛对死亡率的总体影响是中性的。对于症状性心衰合并房颤患者，当无其他治疗选择时，地高辛可用于HFrEF合并房颤伴快速心室率者。
地高辛的治疗窗很窄，因此应检测血清地高辛浓度以确保其<1.2 ng/mL。女性、老年人、体弱者、低钾血症和营养不良患者用药时应谨慎。肾功能减退的患者，可考虑洋地黄毒苷。
7.肼苯哒嗪/硝酸异山梨酯
对于不能耐受ACEI、ARNI或ARB或有禁忌证的症状性HFrEF患者，可以考虑联合肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯以降低死亡率。
图2 射血分数降低的心衰管理概要
备注：BTC =移植候选时的桥梁；BTT = 移植的桥梁；CABG =冠状动脉旁路移植术；CRT-D = 心脏再同步治疗-除颤；CRT-P = 再同步治疗-心脏起搏；ICD = 植入式心律转复除颤器；ISDN =硝酸异山梨酯；LBBB =左束支传导阻滞；MCS =机械循环支持；PVI =肺静脉隔离；QOL =生活质量；SAVR = 外科主动脉瓣置换术；TAVI = 经导管主动脉瓣置换术；TEE = 经导管缘对缘。I类推荐为绿色，IIa类推荐为黄色。
文献索引：Theresa A McDonagh, Marco Metra, Marianna Adamo, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal, ehab368, 27 August 2021.
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