甲状腺相关性眼病简称TAO 发病机理复杂（免疫靶向治疗开拓前景）

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导语：甲状腺相关性眼病(TAO)是一种发生在眼球附近的器官特异性自身免疫疾病，以湿润性病变为特征。由于绝大多数TAO由 Gaves病引起的，所以亦称为 Graves眼病。TAO患者常有畏光流泪、眼内异物感及眼球胀痛等症状，严重者可出现眼眶畸形、复视，甚至失明。TAO会影响患者的生活质量、心理健康并带来沉重的经济负担。

本文对TAO的病因、发病机制及免疫靶向治疗作一综述，旨在为常规治疗效果不佳的患者提供新的选择。

目前主要的治疗方案包括基础治疗、药物治疗、放射治疗和手术治疗。其中，静脉使用糖皮质激素是中重度活动性TAO的一线治疗方案。然而，使用糖皮质激素、环孢素治疗及眼眶放射治疗等临床效果欠佳。随着现代生物技术的飞速发展，具有免疫靶向治疗作用的生物制剂逐渐应用于临床，其潜在获益为TAO的治疗开拓了广阔的前景。

1、环境因素

吸烟、放射性碘治疗等环境因素都可影响TAO的发生及进展。研究证实，吸烟是TAO发生及进展的高危因素之一，并使患者的治疗效果降低、复发率增高。Xing等1发现，吸烟的TAO患者，对糖皮质激素的治疗反应性较差，即便在戒烟后，这种影响仍会持续。

然而，吸烟引起TAO发病的具体机制尚不明确。Cawood 等研究发现，脂肪和黏多糖的生成与烟草提取物呈剂量依赖性，烟草提取物可通过增强白细胞介素1(IL-1)的作用，促进黏多糖和脂肪的合成。

放射性碘治疗可破坏中状腺滤泡细胞引起自身抗原尤其是促甲状腺素受体(TSHR)的大量释放，触发眶内炎性反应。故放射性碘治疗有诱发和加重TAO的风险，并且吸烟患者更为明显。

2、 遗传因素

遗传因素在TA0的发病中起关键作用，大人类白细胞抗原(HLA)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、隐钙素(CASQ)等基因的遗传多态性与TAO的发生及进展密切相关。HLA 基因可影响CD4*T淋巴细胞的活化，而CD4*T淋巴细胞在调控自身免疫反应的过程中起重要作用。

研究表明，TAO的发生与HLA-A11、HLA-B5、HLA-Dw12、HLA-DR14、HLA-DR7等基因相关。CTLA-4是由CTLA-4基因表达的T细胞表面的一种跨膜蛋白，是调节性T细胞的特异性受体，具有下调免疫应答的作用。

Pawlowski 等研究发现，重度TAO患者眼眶组织中CTLA-4的表达明显下调，提示重度TAO可能与调节性T细胞的功能障碍有关。除上述基因外，Lahooti 等发现，CASQ1基因的多态性与 TAO有关，并且在TAO 患者的甲状腺组织中 CASQ1基因表达明显上调，CASQ1基因有望成为TAO发病的标志。

3、免疫因素

免疫因素被认为是TAO发生及进展的核心。TAO的发病是由甲状腺组织与眼眶周围组织发生的免疫交叉反应所致。研究发现，TAO患者眼眶组织的炎症反应常伴有免疫细胞的浸润和迁移。

TAO发病早期，辅助性T细胞1型活性增强，产生IL-1B、IL-2、干扰素y、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等细胞因子，这些促炎细胞因子会增强成纤维细胞的增殖和糖胺聚糖的产生。

此外，眼眶炎症可导致辅助性T细胞2型活化，产生IL-4、IL-5、IL-10等细胞因子，激活体液免疫应答，辅助抗体的生成，并最终参与TAO发病晚期眶周组织的重塑和纤维化。总之，T细胞及其细胞因子可通过多种途径导致TAO的发生。

1、抗 CD20单克隆抗体

利妥昔单抗(RTX)是一种人鼠嵌合型抗CD-20单克隆抗体，组成是IgG1抗体Fc段和鼠CD20单克隆抗体 Fab段。RTX能与前B淋巴细胞和成熟B淋巴细胞表面的CD20抗原特异性结合，发挥抗肿瘤或免疫调节效应。

RTX对糖皮质激素抵抗的 TAO患者有良好的治疗作用。由于两项小样本随机对照临床研究的结论相悖，使RTX 在中重度活动性TAO中的应用尚存争议。

在对比分析这两项研究的数据，认为这种差异可能与受试者年龄、性别、吸烟史、病程、促甲状腺素受体抗体滴度等因素存在差异有关。最终RTX被 列为静脉糖皮质激素治疗效果不佳时的二线治疗方案。

2、GF-1R抑制剂

IGF-1R在TAO 患者眼眶成纤维细胞以及T细胞、B细胞表面过表达，与TSHR形成信号传导复合体，促使眼眶成纤维细胞产生透明质酸，在TAO的发病中扮演关键角色，故IGF-1R被认为是TAO重要的治疗靶点。

Teprotumumab是一种IGF-1R抑制剂，最初被应用于乳腺癌、肺癌、淋巴瘤和其他恶性肿瘤的治疗。Teprotumumab可减弱IGF-1R及 TSHR 的信号传导，阻断活动性TAO的病理性免疫反应.从而发挥治疗的作用。

Smith 等开展了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，对纳入的中重度活动性TAO患者随机给予Teprotumumab或安慰剂，主要终点是第24周 CAS评分较基线≥2分且突眼度减少≥2 mm。

结果显示：治疗24周时，Teprotumumab 组比安慰剂组患者病情缓解率高很多；此外，在次要终点结果中，显示了Teprotumumab可全面改善患者的突眼、CAS评分以及生活质量视觉功能评分，并且表现出良好的安全性。

结语：TAO的发病机制复杂，针对免疫细胞、TAO自身抗原、细胞因子的靶向药物有一定应用前景。然而，在将任何一种生物制剂广泛应用于临床前，还需进一步开展高质量的临床研究，来提供更多的循证医学依据，我们拭目以待吧。

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