这些罕见肿瘤可能从NTRK（抑制剂疗法中获益）

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神经营养因子受体络氨酸激酶(NTRK) 基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别负责编码原肌凝蛋白受体激酶(TRK)家庭蛋白TRKA TRKB和TRKC的合成。

迄今为止，TRK融合蛋白在20多种不同的肿瘤类型中都有发现。除几种罕见的肿瘤类型（如分泌性乳腺癌、乳腺类似物分泌性癌、婴儿型纤维肉瘤和先天性中胚层细胞肾瘤）外，大多数TRK融合在多种常见的肿瘤组织（如肺腺癌、肉瘤、急性髓系白血病、结直肠癌）中低频出现，如下表。

NTRK融合基因流行病学

约1%的实体瘤中存在NTRK融合基因。不同类型肿瘤的NTRK基因融合的频率不同。在成人肿瘤患者，乳腺类似物分泌性癌和分泌性乳腺癌发生频率较高，在儿童肿瘤患者中分泌性乳腺癌、婴儿型纤维肉瘤、先天性中胚层细胞肾瘤发生频率较高。

NTRK与KRAS、APC、TP53和PIK3CA突变显著互斥

在一项真实世界研究中，对166067例实体瘤患者进行基因检测分析。结果显示，在所有实体瘤中，NTRK和ROS1融合与KRAS、APC、TP53和PIK3CA突变显著互斥。NTRK融合与以下16个基因变异显著共存，包括RNF43、IGF1R、CDKN2B和CDK4。而对于EGFR、ERBB2、RET、ALK或MET，未观察到临床共存或排斥。

小众人群的临床富集

在沃利替尼治疗 MET 外显子 14 突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的研发过程中，由于MET外显子14跳跃突变在所有非小细胞肺癌中极低，约为5%，这对于临床试验的筛选带来很大的挑战。

通过文献检索发现MET外显子14跳跃突变在非小细胞肺癌的一个亚型肺肉瘤样癌发生率高于其他类型的肺癌，约为8~22%。因此，临床试验设计策略为通过对这一小瘤种进行筛选，通过病理结果确定是否为肺肉瘤样癌，再进行基因检测，可以有效提高筛选成功率。

此外，MET外显子14跳跃突变与EGFR、ALK、ROS1、HER2、K-Ras等互相排斥，因此可以从EGFR、ALK、ROS1、HER2、K-Ras阴性的肿瘤患者进行筛选，进一步提高筛选成功率。

提高NTRK抑制剂临床试验的筛选成功率

在NTRK抑制剂的临床试验中，由于只有约1%的肿瘤存在NTRK基因融合阳性，可能需要筛选大量的患者才能发现符合入组标准的患者。参考沃利替尼的试验设计，并通过上述文献分析发现，分泌性乳腺癌、乳腺类似物分泌性癌、婴儿型纤维肉瘤和先天性中胚层细胞肾瘤等肿瘤的NTRK基因融合的频率大于80%，即对5个人筛选可能有4个人为NTRK基因融合阳性，通过筛选这部分患者可以有效提升筛选效率。

另外，NTRK与KRAS、APC、TP53和PIK3CA突变显著互斥，可考虑在此类基因突变阴性的肿瘤患者中进行筛选。

目前，分泌性乳腺癌、乳腺类似物分泌性癌患者可联系我，免费进行NTRK基因融合检测。

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