7年治疗耐药（这个疗法3次见效）

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D先生2013年被诊断出前列腺癌，医生告诉他病情已经进展，暂时做不了手术治疗。D先生的这种情况并非个例，甚至还很常见，由于前列腺癌早期没有明显症状，病情隐匿，约70%的前列腺癌患者在就诊时就已经是晚期。

目前临床上主要通过PSA诊断、肛门指检、B超、活组织检查等手段对前列腺癌进行筛查。其中，前列腺特异性抗原（PSA）是前列腺癌最重要的早期检测指标，但PSA数值高于正常值，只是提示有前列腺癌的可能，需要将PSA筛查与活组织检查结合才可以确诊。同时，在前列腺癌治疗的过程中，PSA数值也有很重要的临床参考意义。

D先生在医生指导下接受了内分泌治疗，开始口服比卡鲁胺联合注射亮丙瑞林治疗，通过内分泌治疗的降级处理，未来或许有机会寻求手术根治。

然而2019年，D先生复查时发现了骨转移，这也意味着先前的治疗失效，医生为他调整了治疗方案，改用注射戈舍瑞林维持治疗。为了进一步控制病情，同年7月D先生又进行了1周期的化疗，但新的治疗方案未能见效，此后的复查结果依然提示D先生的前列腺特异性抗原（PSA）升高。

2019年8月，D先生了解到疟原虫免疫疗法后，与临床研究组取得联系，经过一系列的评估后，开始了第1次的疟原虫免疫治疗，47天的治疗过程中，D先生的耐受性良好，治疗后复查结果显示，PSA由原来的47.2降到了34.8。

回到家中的D先生仍然坚持口服阿比特龙、比卡鲁胺、泼尼松进行治疗，期间又进行了3周期的“多西他赛”化疗，并增加了“戈舍瑞林”内分泌治疗。但令人遗憾的是，多次复查结果均显示PSA持续升高，此时的D先生还出现了双侧腹股沟区的疼痛，下肢行走无力，严重时甚至行走困难，不得不依靠镇痛药缓解症状。

面对病情的加重，D先生再次接受疟原虫免疫治疗，经过为期56天的治疗，复查PSA从治疗前的147降至70.8。治疗结束后，D先生开始服用“阿帕他胺”来控制前列腺癌的转移，但复查时发现，PSA短期的下降后，又开始持续上升，同时他的疼痛范围扩大到了脊背和双髋，严重的时候行走困难，排便乏力。

2020年12月D先生申请第3次疟原虫免疫治疗，复查PSA下降明显，从治疗前的245.4降至128.7。

D先生先后接受了3次疟原虫免疫疗法，复查结果均显示PSA出现明显降低。目前，研究组对D先生的病情持续随访，关注其病情发展并提供相应的治疗指导。

D先生应用的疟原虫免疫疗法，实际上是一种用疟原虫感染以激活患者的免疫系统的新型肿瘤治疗方法。

最近，中国科学院广州生物医药与健康研究院陈小平团队提出“癌症是一种生态疾病，而疟原虫免疫疗法是一种系统的生态反击疗法”的新理念。该理念以综述的形式近日于“Cell Communication and Signaling”杂志上发表。该团队在这篇综述中总结了他们十多年以来的机理研究结果，并与目前最热门的免疫检查点抑制疗法的机理进行了比较（图1），然后提出上述的新理念。同时，他们还初步阐述了疟原虫免疫疗法治疗晚期癌症的临床安全和公共卫生安全。

图1

该团队提出的“癌症是一种生态学疾病”的理念的基本内涵是，癌细胞在与免疫系统长期相互作用的过程中，经历了免疫编辑，从免疫清除到免疫平衡再到免疫逃匿，最终在免疫逃匿阶段（癌症的中晚期），实现了对免疫系统的全面的生态学控制，营造了肿瘤免疫抑制微环境，并通过分泌外泌体的方式，对远方的免疫细胞和整个免疫系统进行了有效的生态学控制，也就是说，癌细胞营造了一个适合其自身生长和转移的生态环境，对免疫系统进行重编程，实现了全面的策反和控制。

因此目前临床上应用的各种疗法，对这个策反了的生态系统，可能都是微不足道的，如果按照目前基于靶点的药物开发策略，理论上很难找到全面的生态反击疗法，包括针对癌细胞的靶向药物和针对免疫细胞的免疫检查点抑制剂，因为这些都是单靶点药物，就算是将来有一些多靶点药物，其靶点也可能是很有限的。

疟原虫免疫疗法恰好是符合这个理念要求的全面的生态反击疗法（图2）。疟原虫免疫疗法首先唤醒和激活被癌细胞催眠的免疫系统，激活的免疫细胞和疟原虫感染的红细胞分泌外泌体作用于任何地方的（包括肿瘤组织内和组织外的）癌细胞，使癌细胞重编程，发生表观遗传改变，基因表达谱发生改变，使癌细胞不能分泌招募免疫抑制性细胞（包括MDSC、Treg、TAM和CAF等）的信号分子，同时使免疫抑制性细胞的功能受到抑制，不能分泌抑制免疫反应的效应分子（IL-10和TGF-β），从而系统性解除肿瘤免疫抑制微环境，抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤细胞的营养供应。

同时，由于解除了免疫抑制微环境，激活的免疫细胞就容易进入肿瘤组织去杀灭肿瘤细胞。在小鼠模型中已经证实，经疟原虫免疫疗法的治疗，肿瘤组织中的T细胞大幅度增加；同时因为解除了免疫抑制微环境，包括T细胞表达PD-1的水平也下调，T细胞分泌效应分子穿孔素和颗粒酶素B的量显著增加，抗原特异性的抗肿瘤免疫反应显著增强。另外，疟原虫感染抑制癌细胞的上皮间质转化（EMT），因此可能克服癌细胞的耐药和复发。基于上述机理，他们认为疟原虫免疫疗法是一种广谱的通过多靶点和多通路抗癌的生态反击疗法。

图2

为了进一步探究疟原虫免疫疗法治疗前列腺癌，卵巢癌等晚期恶性实体肿瘤的安全性和有效性。目前，云南省昆明市第四人民医院正在开展相应的临床试验，面向社会招募晚期恶性实体肿瘤患者。

志愿者患者筛选标准：

1. 年龄18--70 岁，性别不限。

2. 晚期恶性实体肿瘤患者，包括前列腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、肺癌、肉瘤等。

3. 至少经过一种标准治疗方法的治疗。

4. 采用化疗或放疗治疗的患者，距离最近一次化疗或放疗时间至少28天。服用靶向药物者需停用药物5 个半衰期（一般不超过2周）。距离参加其它临床试验超过3个月。

5. 患者生活自理。

6. 基本血液检测：白细胞（WBC）≥3×109/L，血小板（PLT）≥100×109/L，血红蛋白（HGB）≥100g/L，无血液系统疾病。

7. 患者的沟通能力、理解力良好。

初筛排除标准：

1. 身体情况较差难以配合治疗，例如：不能正常饮食、呼吸困难等。

2. 有精神病史。

3. 有严重或难以控制的其他系统疾病，例如严重心力衰竭、心率失常等心脏病。

4. 妊娠或哺乳期妇女。

试验有无风险，志愿者需要做什么？

此疗法目前还处于临床试验阶段，有不可预知的风险，目前只接收已经经过正规系统治疗的晚期恶性实体肿瘤患者。

志愿者需配合研究者按照研究方案进行治疗并完成相关检查检验。参加本研究是自愿的，患者可以选择不参加或在参加以后的任何时候都可以选择退出。决定不参加或者参加以后选择退出都不会对您作出任何处罚，也不会损害患者的任何利益。患者仍可以和医生商量其它合适的治疗方法，并得到应有的医疗关怀和人文关怀。

如需了解详情可在微信公众号对话框输入“患者招募”，获取更多信息。

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