《自然》：ctDNA可预测免疫治疗疗效
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在临床上，经典的检测手段很难确定哪些肿瘤患者有病灶残留，哪些患者在手术后得到治愈。因此，许多治愈的患者得到了本不必要的辅助治疗，而一些有病灶残留的患者可能无法接受到有效的治疗，最终导致疾病的复发。
是否可能有一种微创且灵敏方法，来检测手术后残留的病灶，以确定有转移复发风险的癌症患者呢？
近年来，液体活检的迅速发展为改变这一现状带来了转机。循环肿瘤 DNA（ctDNA）是肿瘤释放到血液中的DNA片段，可用于检测分子残留病灶（MRD）的存在情况，而MRD的存在与肿瘤复发密切相关(1)。
越来越多的证据表明，ctDNA可以比影像学手段更早地发现肿瘤复发，ctDNA 的动态变化与治疗的反应性也可能有着密切关系(2)。
癌症患者肿瘤负荷的动态变化影响着不同的治疗策略(3)
2021年6月16日，来自伦敦玛丽女王大学巴茨癌症研究所、罗氏/基因泰克公司等多家机构的研究团队在《自然》期刊发表重要研究成果(4)。
这项研究从治疗的角度解析了ctDNA的应用前景，他们发现ctDNA或能区分出哪些病人可从免疫治疗中获益，从而指导尿路上皮癌的辅助免疫治疗的实施。
论文首页截图
IMvigor010是一项全球性的Ⅲ期临床试验，旨在评估阿替利珠单抗在肌肉浸润性尿路上皮癌（MIUC）辅助治疗中的作用。阿替利珠单抗是一种PD-L1抑制剂，之前已经在多种肿瘤类型中表现出临床疗效。
然而遗憾的是，在 IMvigor010 中，阿替利珠单抗并未能表现出显著改善患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS），这一结果已发表在《柳叶刀·肿瘤学》杂志上(5)。
但是，阿替利珠单抗是否可能对某些特定的患者有效呢？比如 MRD 阳性且复发可能性高的患者。
研究人员对581 名参加 IMvigor010 的患者进行了前瞻性的ctDNA 分析。他们在治疗开始时和开始后 6 周收集并检测患者血浆样本。
结果发现在治疗开始时，214（37%）名患者的 ctDNA 呈阳性，提示这些患者在手术后存在MRD。这些ctDNA 阳性患者的疾病复发风险高于 ctDNA 阴性的患者。表明治疗开始时，血浆中 ctDNA 的存在与 DFS 降低相关。
值得注意的是，与观察组相比，使用阿替利珠单抗辅助治疗可以显著改善ctDNA 阳性患者的DFS和OS，但是对ctDNA阴性患者却没有作用。
患者的生存曲线
研究人员还发现阿替利珠单抗影响患者ctDNA的清除（这里指ctDNA在治疗开始时为阳性，在第6周时转为阴性）。在阿替利珠单抗组中，18.2%的ctDNA阳性患者会发生ctDNA清除，而观察组中仅有3.8%的患者会发生这一现象。
此外，在阿替利珠单抗组中，与 ctDNA 保持为阳性的患者相比，发生ctDNA 清除的患者具有更高的 DFS和OS。表明 ctDNA 状态和清除率可以作为预测治疗反应的早期指标。
在阿替利珠单抗组中，发生ctDNA 清除的患者具有更高的生存率
这一临床现象背后又蕴藏着哪些分子机制呢？
研究人员对肿瘤进行了转录组测序，同时还分析得到ctDNA 阳性和阴性患者之间的差异表达基因。随后对这些基因进行通路富集分析，研究人员发现，与 ctDNA 阴性患者相比，ctDNA 阳性患者的肿瘤高表达细胞周期和角蛋白基因，提示这些肿瘤可能更具侵袭性。
患者肿瘤样本的转录组分析结果
研究人员还对一些免疫治疗相关的生物标志物进行了分析。结果发现，在 ctDNA 阳性的患者群体中，免疫治疗反应相关的标志物高表达（如PD-L1等），或免疫治疗抵抗相关的标志物低表达（如F-TBRS、血管生成基因等）时，阿替利珠单抗可以显著提高患者的生存率。但对于ctDNA 阴性的患者却没有影响。这一结果提示，这些预测治疗反应的生物标志物，应该结合患者MRD 的情况来进行分析。
研究人员还对尿路上皮癌的不同分子亚组进行了研究(6)。研究人员发现，如果不用ctDNA状态给患者分组，仅凭分子亚组并不能确定阿替利珠单抗治疗有效的患者亚组。
然而在 ctDNA 阳性的患者中，使用阿替利珠单抗可以改善基底鳞状细胞亚组患者的临床结局。而在其他分子亚组或 ctDNA 阴性的患者中未观察到这些发现。这一结果提示，对肿瘤组织进行分子分型，可更好地预测ctDNA 阳性患者的预后情况。
不同分子分型患者的生存曲线
最后，研究人员还对疾病的复发进行了研究。对于阿替利珠单抗治疗组中 ctDNA 阳性的患者，复发患者的TGF-β 信号、上皮间质转化等通路显著激活，而未复发患者的干扰素相关通路显著富集。对观察组中ctDNA 阴性的患者进行分析，也得到了类似的结果，表明肿瘤中免疫反应的激活可能与更低的复发风险相关。
此外，复发的解剖位置在两个患者亚组之间也有所不同，局部复发与 ctDNA 阴性的患者相关，远处复发与 ctDNA 阳性的患者相关。
总的来说，这项研究证明了ctDNA 可作为 MRD 和对阿替利珠单抗反应的标志物，并将 ctDNA 与肿瘤生物学联系了起来。这些发现可以帮助我们找到那些可能从治疗中受益的患者，从而更好地指导临床实践。
参考文献
1. R. I. Chin et al., Detection of Solid Tumor Molecular Residual Disease (MRD) Using Circulating Tumor DNA (ctDNA). Mol Diagn Ther 23, 311-331 (2019).
2. B. Y. Nabet et al., Noninvasive Early Identification of Therapeutic Benefit from Immune Checkpoint Inhibition. Cell 183, 363-376 e313 (2020).
3. K. Pantel, C. Alix-Panabieres, Liquid biopsy and minimal residual disease - latest advances and implications for cure. Nat Rev Clin Oncol 16, 409-424 (2019).
4. T. Powles et al., ctDNA guiding adjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma. Nature, (2021).
5. J. Bellmunt et al., Adjuvant atezolizumab versus observation in muscle-invasive urothelial carcinoma (IMvigor010): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 22, 525-537 (2021).
6. A. G. Robertson et al., Comprehensive Molecular Characterization of Muscle-Invasive Bladder Cancer. Cell 171, 540-556 e525 (2017).
责任编辑丨BioTalker
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